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華西醫(yī)院研究：絕經后骨質疏松癥和骨髓脂肪組織有何關聯(lián)？


作者：ClinicalKey臨床精鑰
絕經后骨質疏松癥（Postmenopausal osteoporosis, PMOP）是最常見的骨質疏松類型 ， 以骨密度（Bone Mineral Density, BMD）降低、骨微結構崩解、骨脆性增加和易骨折為主要特征 。 隨著全球人口的老齡化 ， PMOP的發(fā)病率急劇上升 ， 全球約50％的絕經后婦女受到骨質疏松癥的影響 ， 而骨質疏松癥患者中骨折的患病率高達40％ 。
越來越多的證據(jù)表明 ， 骨髓脂肪組織（Marrow Adipose Tissue, MAT）的異常擴增在PMOP的發(fā)生和發(fā)展中起著至關重要的作用 。 而且 ， MAT 是公認的內分泌器官 ， 通過脂肪因子和細胞因子的分泌來調節(jié)骨骼的重塑 。 盡管MAT的增加與骨密度降低和 PMOP 骨折相關 ， 但是 MAT與骨代謝之間的詳細的作用機制尚不清楚 。
在愛思唯爾（Elsevier）旗下全醫(yī)學信息平臺ClinicalKey進行檢索發(fā)現(xiàn) ， 在前沿基礎科學領域期刊Cytokine and Growth Factor Reviews上刊登了一篇來自四川大學華西醫(yī)院的綜述文章 ， 對激素缺乏條件下 MAT 的擴張與骨代謝之間的關系進行了全面的探索理解 ， 并將為 PMOP 的潛在治療靶點提供新的見解 。 該綜述從以下幾個方面進行了介紹：
絕經后骨質疏松癥（PMOP）的發(fā)病機制
骨髓脂肪組織（MAT）的發(fā)展與結構
MAT擴展對PMOP的影響
靶向 MAT的抗骨質疏松療法
絕經后骨質疏松癥（PMOP）的發(fā)病機制
雌激素缺乏：生理狀態(tài)下 ， 雌激素可保護成骨細胞免于凋亡 ， 并增強成骨細胞的增殖、成熟和骨化作用 ， 通過各種信號通路維持骨的形成 。 但是 ， 雌激素缺失后這種骨的保護作用消失 ， 促進破骨細胞的生成和骨吸收 ， 同時通過多種機制抑制破骨細胞的凋亡 。
炎癥：雌激素可通過下調T淋巴細胞和其他細胞炎性細胞因子來抑制破骨細胞的形成 ， 而雌激素缺乏會增加T細胞的活性 ， 上調某些炎癥細胞因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α） ， 增強破骨細胞生成和骨吸收 。
氧化應激：絕經后雌激素撤退 ， 可觸發(fā)氧化應激反應 。 在OVX（ovariectomy ， 雙卵巢切除)動物和絕經后的婦女中均會發(fā)生氧化還原失衡 ， 過量的活性氧（reactive oxygen species ， ROS）可增加破骨細胞的活性并在OVX和衰老小鼠中通過誘導細胞凋亡而降低成骨細胞的壽命 。
MAT 擴展：大量的臨床和基礎研究表明 ， 在絕經后婦女和OVX動物模型中 ， MAT含量的增加與骨量的下降有關 。 但是 ， 補充雌激素可導致缺乏雌激素的人和小鼠的骨髓脂肪減少和骨量改善 。 表明 ， MAT參與了由雌激素撤退引起的骨質流失 。
因此 ， PMOP的發(fā)展存在兩個主要失衡：


1.成骨細胞和破骨細胞的解耦骨重塑

2.骨脂失衡


華西醫(yī)院研究：絕經后骨質疏松癥和骨髓脂肪組織有何關聯(lián)？
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圖1 絕經后骨質疏松的病理機制
骨髓脂肪組織（MAT）的發(fā)展與結構
出生前 ， 骨髓腔中主要是紅骨髓 ， 具有活躍的造血功能且不含脂肪 。 出生后 ， MAT隨著年齡的增長 ， 從四肢的遠端到近端逐漸聚集到軀干 ， 然后逐漸向心堆積 ， 紅骨髓逐漸被富含脂肪細胞的黃骨髓所替代 ， 這種紅黃轉換在整個生命中持續(xù)發(fā)生 。
通常 ， 人的MAT量在25歲左右趨于穩(wěn)定 ， 約占健康成年人骨髓體積的50％–70％以及脂肪組織總量的10％ 。
MAT存在兩種不同的亞型：
組成性骨髓脂肪組織（Constitutive Marrow Adipose Tissue, cMAT）：cMAT分布于脛骨遠端和尾椎 ， 脂肪骨髓較多 ， 出生后不久即發(fā)育 ， 此后幾乎無法誘導 。
調節(jié)性骨髓脂肪組織（regulated marrow adipose tissue, rMAT）：rMAT散布在股骨遠端、脛骨近端和腰椎之間 ， 富含造血的紅骨髓 ， 出現(xiàn)的時間相對較晚 ， 并且在整個生命中不斷變化 。
MAT擴展對PMOP的影響
由雌激素撤退引起的MAT擴張具有雙重作用 ， 包括抑制骨形成和促進骨吸收 ， 這破壞了骨骼的穩(wěn)態(tài)并導致骨質流失 。
作為內分泌器官的MAT可以通過其內在特性和對造血功能的間接調節(jié)來影響骨骼重塑 。 直接而言 ， MAT脂肪細胞通過生成外泌體 ， 驅動成骨細胞轉分化為脂肪細胞表型 。
促脂肪形成的轉錄因子PPARγ、C/ EBPβ、C/ EBPδ影響破骨細胞分化的上游信號并誘導破骨細胞生成 。
骨髓脂肪細胞（Bone Marrow Adipocytes, BMA）分泌的FFA、chemerin、sRFP-1、炎性細胞因子、RANKL和DPP4可以抑制成骨作用 ， 促進脂肪生成和破骨細胞生成 ， 從而導致骨質流失 。 （圖2）

華西醫(yī)院研究：絕經后骨質疏松癥和骨髓脂肪組織有何關聯(lián)？
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