“最漫長的告別”-阿爾茲海默癥和B細(xì)胞的關(guān)系
在您周圍是否有這樣的老人呢？短期記憶力下降；脾氣開始變的暴躁；做事總是“丟三落四” ， 說話顛三倒四 ， 讓人很難理解；總是找不到回家的路 。 這些是阿爾茲海默癥最明顯的特征 。 有人把這種病叫作“最漫長的告別” 。
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阿爾茨海默病（AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病 ， 主要影響老年人 。 研究表明它與腦實(shí)質(zhì)中有毒蛋白聚集物的清除障礙有關(guān) ， 如異常裂解的淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）產(chǎn)生的淀粉樣蛋白-β（Aβ）肽 。 雖然在星形膠質(zhì)細(xì)胞和TGFβ的幫助下 ， 常駐小膠質(zhì)細(xì)胞可以吞噬細(xì)胞外Aβ斑塊 ， 但是慢性炎癥和Aβ的產(chǎn)生會(huì)破壞這個(gè)過程的穩(wěn)態(tài) ， 導(dǎo)致細(xì)胞增殖和隨后疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞（DAM）取代穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞 。
近期美國馬里蘭州巴爾的摩國家老齡研究所免疫學(xué)和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室在Nature Communications 上發(fā)表了一篇關(guān)于阿爾茨海默病中B細(xì)胞作用的研究成果 ， 對(duì)阿爾茨海默病的治療有較大的意義 。
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研究者使用三種轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型 ， 3xTgAD小鼠（早期發(fā)病的模型）、APP / PS1小鼠模型、5×FAD小鼠模型 。 通過將這三種模型小鼠與JHT小鼠雜交而生成了B細(xì)胞缺陷型小鼠（BKO） ， 這些小鼠由于免疫球蛋白JH基因座缺失而終止了功能性B細(xì)胞 ， 從而在pro-B細(xì)胞階段終止了B細(xì)胞的發(fā)育 。 使用莫里斯水迷宮（MWM）任務(wù)對(duì)它們進(jìn)行評(píng)估 ， 發(fā)現(xiàn)3×TgAD小鼠相關(guān)的行為障礙需要B細(xì)胞。 與年齡和性別相匹配的APP / PS1或WT同窩幼仔相比 ， B細(xì)胞缺陷顯著改善了APP / PS1小鼠的學(xué)習(xí)缺陷 。因此 ， APP / PS1表現(xiàn)出的空間學(xué)習(xí)障礙是B細(xì)胞依賴性的 。
對(duì)腦切片中的Aβ斑塊和離子鈣結(jié)合適配體1（Iba1 ， 小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物）進(jìn)行了免疫熒光分析 。 結(jié)果顯示APP / PS1和3xTgAD小鼠（與健康對(duì)照小鼠相比）的Aβ斑塊明顯上調(diào) ， 而APP / PS1-BKO和3xTgAD-BKO小鼠則分別逆轉(zhuǎn) 。 因此 ， B細(xì)胞缺乏的益處可能在于減少Aβ肽的形成和/或增加Aβ肽的清除 。
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圖 B細(xì)胞缺乏癥可減輕AD小鼠海馬的Aβ斑塊負(fù)擔(dān)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化 。A–C顯示APP / PS1（A）和3×TgAD（B）（n = 4–7）小鼠中Aβ斑塊的數(shù)量 ， 以及WT ， 3×TgAD和 3 x TgAD BKO小鼠免疫熒光染色的示意圖（C ， Aβ斑塊（綠色） ， Iba1 +小膠質(zhì)細(xì)胞（紅色）和DAPI（藍(lán)色）） 。D 3×TgAD-BKO小鼠逆轉(zhuǎn)了3×TgAD小鼠大腦中可溶性Aβ1–40和Aβ1–42肽的增加 。E顯示了指定小鼠（n = 2–6）皮層中ELISA的結(jié)果 ， B細(xì)胞缺陷并不影響轉(zhuǎn)基因的表達(dá) ， 因?yàn)?xTgAD和3xTgAD-BKO都在海馬神經(jīng)元中高度表達(dá)了轉(zhuǎn)基因hAPP 。F B細(xì)胞缺乏顯著降低了3×TgAD中大膠質(zhì)細(xì)胞（5–20μm2）的數(shù)量（＃） ， 但未降低APP / PS1小鼠（G） 。
為了測(cè)試是否可以通過在疾病發(fā)作時(shí)通過治療性滅活或B細(xì)胞耗竭來控制疾病 ， 對(duì)3xTgAD小鼠（60-70周齡 ， 雌性）進(jìn)行了腹腔注射抗CD20 / B220抗體（消耗了循環(huán)中的B細(xì)胞） ， 為期2個(gè)月 。 對(duì)照小鼠用同種型匹配的IgG治療 。 抗CD20 / B220 抗體有效地消耗了循環(huán)中的B細(xì)胞 。與對(duì)照處理的小鼠相比 ， 抗CD20 / B220 Ab處理的3xTgAD在OFA中顯示出活性增加的趨勢(shì) 。 該處理顯著減少了AD小鼠亞支中Aβ斑塊的數(shù)量 ， 但并未影響海馬中大（> 50 μm2）Iba1和小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量 。 B細(xì)胞的丟失會(huì)增加TGFβ+小膠質(zhì)細(xì)胞 ， 并下調(diào)海馬中Trem2 ， Clec7a和Itgax的表達(dá) ， 即用小膠質(zhì)細(xì)胞替代DAM ， 從而消除了Aβ寡聚體和其他神經(jīng)毒性碎片 ， 減少了Aβ斑塊并改善了AD小鼠行為障礙 。 推測(cè)B細(xì)胞在人中同樣參與早發(fā)性AD模型 ， 因?yàn)榛加休p度AD的人的疾病嚴(yán)重程度與循環(huán)中雙重負(fù)記憶CCR6 + B細(xì)胞的積累有關(guān) 。 研究者提出B細(xì)胞的失活也可以使AD患者受益 ， 因?yàn)橹委熜訠細(xì)胞的去除甚至在疾病發(fā)作時(shí)也可以逆轉(zhuǎn)小鼠中AD的表現(xiàn) 。
盡管人們認(rèn)為B細(xì)胞不會(huì)滲入AD大腦 ， 但將其在腦實(shí)質(zhì)中的存在與疾病的進(jìn)展聯(lián)系起來 ， 在疾病發(fā)作時(shí)對(duì)B細(xì)胞的治療性消耗消除B細(xì)胞及其免疫球蛋白在大腦中的沉積并阻斷了AD的表現(xiàn) ， 可以將B細(xì)胞作為控制疾病進(jìn)展的靶標(biāo) 。
目前 ， 全球有許多學(xué)者正在對(duì)阿爾茲海默癥進(jìn)行著大量的不同方面的研究 ， 力求能攻克這種病癥 。 針對(duì)該病的研究 。 云克隆也為廣大研究者提供檢測(cè)試劑相關(guān)服務(wù) ， 相關(guān)指標(biāo)貨號(hào)如下：
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