《自然》：測序技術取得重要進步，刷新對癌癥和衰老的認識
▎藥明康德內容團隊編輯
日前 ， 英國惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的一支科研團隊在頂尖學術期刊《自然》發表論文 ， 宣布在測序技術上取得了重要進步 。 科學家們開發了一種稱為納米速率測序（nanorate sequencing ， 簡稱NanoSeq）的新方法 ， 能夠以前所未有的準確性 ， 首次實現對任意人體組織中發生的基因突變進行研究 。
利用新技術的分析結果挑戰了“細胞分裂是驅動突變發生的主要機制”的傳統觀點 。 研究機構的新聞指出 ， “新的測序方法代表著癌癥、衰老等領域的研究獲得巨大進步” 。
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【《自然》：測序技術取得重要進步，刷新對癌癥和衰老的認識】NanoSeq的一大特點是可以在不分裂的細胞中檢測新發生的突變 。 人體組織由分裂的細胞和不分裂的細胞組成 。 例如干細胞 ， 不斷分裂保持自我更新 ， 提供不再分裂的細胞維持機體運轉 。 但大多數細胞并不分裂或很少分裂 ， 比如血液中新生成的大量粒細胞 ， 或是大腦中幾乎與我們相伴終生的神經元 。
隨著年齡增長 ， 細胞內不斷發生基因變化 ， 據估計平均每年獲得15~40個突變 。 大部分突變無害 ， 但也有些突變可以使細胞從此走上癌變的道路 。 “體細胞突變驅動癌癥的發展 ， 并可能導致衰老和其他疾病 。 ”研究人員在論文中指出 ， “盡管十分重要 ， 但要檢測到僅存于單個細胞或幾個細胞中的突變十分困難 。 ”
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此次研究中 ， 科研團隊花費數年時間改進了2012年問世的雙重測序（duplex sequence）方法 ， 包括使用更特異的酶更準確地切割DNA ， 并改進了對測序數據的生物信息學分析方法 ， 最終將錯誤率降低到每10億對堿基中錯誤少于5個 。
負責開發這項方法的Robert Osborne博士指出 ， 單細胞測序的準確度提高使科學家們首次實現了對任意人體組織的DNA變化進行研究 。
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研究團隊用NanoSeq檢測了血液、大腦、肌肉、結腸等在內的多種組織樣本 ， 并比較了干細胞和非分裂細胞中的突變速率和突變模式 。
分析結果得到了出人意料的發現：對大量血細胞的分析顯示 ， 分裂速度較慢的造血干細胞與分裂頻率更高的多能祖細胞具有相似的突變數量；不進行細胞分裂的神經元、極少分裂的肌肉細胞均以恒定的速率累積突變 ， 并且速率與有絲分裂活躍的組織相似 。 這些結果意味著 ， 細胞分裂與體細胞突變的關系不同于過去的認識 。
“通常認為 ， 細胞分裂是發生體細胞突變的主要因素 ， 分裂次數越多 ， 產生的突變越多 。 但是我們的分析發現 ， 比其他細胞分裂多很多倍的血細胞和其他細胞有相同的突變率和突變模式 。 這改變了我們對突變發生的認識 ， 暗示在細胞分裂外 ， 還有其他關鍵的生物學機制驅動突變發生 。 ” 論文第一作者Federico Abascal博士說 。
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除了更準確地檢測單個DNA分子中的突變 ， NanoSeq方法另一個值得一提的優勢是可以相對輕松地收集樣品 ， 利用刮擦皮膚、咽拭子等方式收集細胞進行檢測 ， 因此更容易實現更大規模的研究 。
研究人員指出 ， 新方法能夠在各種細胞中觀察突變 ， 也將使大規模研究體細胞突變更容易、更簡便、更經濟 ， 不必再被局限于少數患者的少數活組織檢查 ， 因此他們相信NanoSeq將為研究癌癥和衰老開辟新的途徑 。
參考資料：
[2] Major advance enables study of genetic mutations in any tissue. Retrieved May 10, 2021 from https://www.sanger.ac.uk/news_item/major-advance-enables-study-of-genetic-mutations-in-any-tissue/
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