1. 首頁 > 健康養生 >

38 種癌癥類型、2658 個癌癥樣本，全面解析腫瘤內異質性 | Cell



近年來 ， 隨著經濟發展和科學進步 ， 醫療技術已經高度發達 ， 人類平均壽命也得到了大幅提升 。 但由于壽命的增加以及環境因素等等 ， 人類癌癥發病率也隨之增加 。 據世界衛生組織國際癌癥研究署（IARC）發布了2020 年全球最新癌癥負擔數據 ， 2020 年全球新發癌癥病例 1929 萬例 ， 2020 年全球癌癥死亡病例 996 萬例 ， 癌癥已經成為人類健康的頭號威脅 。
人類一直沒能徹底攻克癌癥 ， 腫瘤異質性是其中的一大障礙 ， 腫瘤組織包含著各種不同的細胞 ， 它們具有不同的表型特征 ， 因而對治療有不同的敏感性 。 想要徹底治愈癌癥 ， 首先就是要充分認知人類癌癥基因組中的腫瘤異質性基因 ， 并基于此開發新的癌癥治療方法 。
2021 年 4 月 7 日 ， 以弗朗西斯·克里克研究所為首的英國、美國和加拿大的聯合團隊在Cell上發表了題為：Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes的研究論文 。
這項研究對跨越38 種癌癥類型的2658 個癌癥樣本的全基因組序列進行了有關腫瘤內異質性（ITH）的描述 ， 研究結果強調了 ITH 及其驅動因素在腫瘤發生發展中的重要性 ， 并從全基因組測序數據中提供了一個全面注釋腫瘤內異質性的泛癌癥資源 。

38 種癌癥類型、2658 個癌癥樣本，全面解析腫瘤內異質性 | Cell
本文插圖


癌細胞在分裂增殖中會不斷累積體細胞突變 ， 其中一些突變是給癌細胞帶來更強的適應性優勢 ， 并可能導致在基因上存在差異的腫瘤細胞群 ， 特定的腫瘤細胞亞群攜帶特定的亞克隆突變 ， 這被稱為腫瘤內異質性（ITH） 。
值得注意的是 ， 腫瘤內異質性是導致癌癥治療耐藥性產生的一種機制 ， 同時也是一個重要的臨床挑戰 。 然而 ， 在不同癌癥類型中 ， 人類對腫瘤內異質性的范圍、起源和驅動因素仍知之甚少 。
雖然此前的研究表明腫瘤內異質性可以通過大量并行測序數據來表征 ， 但在在不同的癌癥類型中 ， 腫瘤內異質性仍然缺乏特征 ， 并且對于亞克隆群體的選擇壓力存在很大的不確定性 。
在此項研究中 ， 研究團隊開發了一個強大的研究策略——調用拷貝數和簇突變來評估腫瘤內異質性及其起源、驅動因素和在腫瘤發展中的作用 。 基于這一策略 ， 研究人員對跨越 38 種癌癥類型的 2658 個癌癥樣本進行了全基因組測序 。

38 種癌癥類型、2658 個癌癥樣本，全面解析腫瘤內異質性 | Cell
本文插圖
基于全基因組測序的腫瘤內異質性（ITH）表征與外顯子組相比 ， 全基因組測序提供了更多數量級的點突變信息 ， 更高的檢測拷貝數的改變（CNAs）的分辨率 ， 以及調用結構變異（SVs）的能力 。 這增加了研究分析的廣度和深度 ， 并揭示了癌癥類型的普遍性 。

38 種癌癥類型、2658 個癌癥樣本，全面解析腫瘤內異質性 | Cell
本文插圖
利用突變分期進一步表征腫瘤內異質性（ITH）研究人員發現 ， 幾乎所有的癌癥樣本（95.1%）都含有明顯的亞克隆擴展的證據 ， 亞克隆之間存在頻繁的分支關系 。 不僅如此 ， 他們還在大多數癌癥類型中觀察到亞克隆驅動基因突變的陽性選擇 ， 并識別出癌癥類型特異性的驅動基因突變、融合、結構變異和拷貝數改變的亞克隆模式 ， 以及亞克隆之間突變過程的動態變化 。
這意味著腫瘤亞克隆擴展可以作為時間和空間變化的突變過程的證據 ， 由此顯示了豐富的腫瘤亞克隆體系結構具有線性和分支進化 。

38 種癌癥類型、2658 個癌癥樣本，全面解析腫瘤內異質性 | Cell
本文插圖
驅動因素突變和亞克隆基因的選擇

除此之外 ， 研究團隊還發現只有 11% 的腫瘤亞克隆攜帶已知的單核苷酸變異（SNV）或 indel（插入或缺失）驅動突變 ， 他們推測這是因為晚期驅動基因突變池太大 ， 到目前為止無法進行足夠廣泛的取樣 。
最后 ， 為了評估腫瘤內異質性對臨床治療的潛在影響 ， 研究人員評估了活性驅動突變的克隆性（STAR 方法） ， 推斷針對亞克隆突變可能導致治療失敗 。 他們發現 ， 60.1% 的腫瘤至少有一個臨床活性位點 ， 其中 ， 9.7% 包含至少一個亞克隆活性驅動因子 ， 4.7% 僅顯示亞克隆活性位點 。
由此可見 ， 在臨床研究中考慮腫瘤內異質性及其驅動因素是很重要的 。
38 種癌癥類型、2658 個癌癥樣本，全面解析腫瘤內異質性 | Cell
本文插圖
總而言之 ， 此項研究表明腫瘤內異質性（ITH）在癌癥中普遍存在 ， 并表現為癌癥類型特定的模式 ， 腫瘤亞克隆的分支系統發育是十分常見的 ， 以及亞克隆突變過程是動態變化的 。 這一研究結果證實并強調了腫瘤內異質性（ITH）及其驅動因素在腫瘤發生發展中的重要性 ， 并為腫瘤進化動力學提供了詳細的見解 。

推薦閱讀