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高活性硫鐵礦納米酶及其自級(jí)聯(lián)催化抗腫瘤研究獲進(jìn)展


納米酶是一類自身蘊(yùn)含酶學(xué)特性的納米材料 ， 如同天然酶一樣 ， 能夠在溫和條件下催化酶的底物 ， 呈現(xiàn)出與天然酶相同的酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和反應(yīng)機(jī)制 ， 并可作為天然酶的替代物應(yīng)用于疾病檢測(cè) 。 近幾年 ， 研究者發(fā)現(xiàn)納米酶蘊(yùn)含的氧化還原酶活性可以調(diào)節(jié)細(xì)胞中活性氧 ， 如催化腫瘤部位的H2O2產(chǎn)生羥基自由基 ， 從而引起腫瘤細(xì)胞的凋亡,然而 ， 由于腫瘤部位H2O2濃度有限而且納米酶與底物H2O2的親和力較低 ， 產(chǎn)生的羥基自由基通常不足以有效治療腫瘤 。 納米酶的腫瘤治療應(yīng)用目前面臨兩個(gè)挑戰(zhàn)：一是如何提升納米酶與底物H2O2的親和力；二是如何提高腫瘤細(xì)胞中H2O2的濃度 。
3月12日 ， ACS Nano在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院院士、中科院生物物理研究所/納米酶工程實(shí)驗(yàn)室研究員閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)的最新研究成果 。 研究人員設(shè)計(jì)出一種新型納米酶 ， 即硫鐵礦（FeS2）納米酶 。 研究者發(fā)現(xiàn) ， 這種納米酶結(jié)合H2O2底物的親和力極高 ， 催化H2O2的效率（kcat/KM）比傳統(tǒng)Fe3O4納米酶高4144倍 ， 比天然辣根過(guò)氧化物酶高3086倍 。 使用第一性原理計(jì)算方法探究原因發(fā)現(xiàn) ， 與傳統(tǒng)的Fe3O4納米酶相比 ， 硫鐵礦（FeS2）納米酶與底物H2O2相互作用時(shí)配位結(jié)合的共價(jià)鍵更短 ， 而且表面含有很多溝壑狀結(jié)構(gòu) ， 使其與底物的結(jié)合能力更強(qiáng) ， 因此能夠催化腫瘤部位有限的H2O2 ， 產(chǎn)生大量的羥基自由基 ， 引起腫瘤細(xì)胞的凋亡 。
硫鐵礦納米酶不僅對(duì)H2O2有很高的親和力, 而且還能夠自身產(chǎn)生H2O2 。 這是由于硫鐵礦納米酶同時(shí)還具有谷胱甘肽氧化酶的活性 ， 可以氧化細(xì)胞中的還原型谷胱甘肽（GSH）生成H2O2 ， 生成的H2O2又可作為過(guò)氧化物酶的底物 。 因此 ， 硫鐵礦納米酶蘊(yùn)含的兩種類酶效應(yīng) ， 谷胱甘肽氧化酶和過(guò)氧化物酶 ， 構(gòu)成自級(jí)聯(lián)反應(yīng) ， 能夠持續(xù)地產(chǎn)生羥基自由基 ， 引起更多腫瘤細(xì)胞的凋亡 。 此外 ， 谷胱甘肽氧化酶活性還會(huì)引起GSH的消耗 ， 而GSH是膜脂修復(fù)酶--谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 4的輔因子 ， 其耗竭會(huì)導(dǎo)致后者的失活 ， 使得細(xì)胞中的脂質(zhì)過(guò)氧化物不能被有效清除 ， 引起細(xì)胞的鐵死亡 。
硫鐵礦納米酶同時(shí)引起腫瘤細(xì)胞凋亡和鐵死亡的特性 ， 使其在含有KRAS突變的、凋亡抗性的耐藥腫瘤細(xì)胞中 ， 依然表現(xiàn)出高效的腫瘤治療效果 。 另外 ， 研究者對(duì)硫鐵礦納米酶的生物安全性研究發(fā)現(xiàn) ， 其細(xì)胞殺傷效果具有腫瘤特異性 ， 這主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞代謝更加旺盛 ， 產(chǎn)生更多的H2O2 ， 使納米酶催化產(chǎn)生更多的羥基自由基；而且腫瘤細(xì)胞需要更多GSH來(lái)維持氧化還原平衡 ， 因此對(duì)GSH耗竭更敏感；同時(shí) ， 腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)需要更多鐵離子 ， 更容易發(fā)生鐵死亡 。 此外 ， 硫鐵礦納米酶具有良好的生物降解性 ， 腫瘤特異性殺傷效果和生物降解性為它的體內(nèi)應(yīng)用提供了安全性保障 。
高活性的硫鐵礦納米酶克服了傳統(tǒng)過(guò)氧化物納米酶對(duì)H2O2親和力低的問(wèn)題 ， 能夠催化腫瘤部位有限的H2O2產(chǎn)生大量的羥基自由基 。 同時(shí) ， 硫鐵礦納米酶的新活性--谷胱甘肽氧化酶活性的發(fā)現(xiàn) ， 不僅能為其過(guò)氧化物酶活性的發(fā)揮提供底物H2O2 ， 且能催化氧化谷胱甘肽 ， 引起細(xì)胞鐵死亡 ， 從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的凋亡-鐵死亡協(xié)同治療 。 重要的是 ， 硫鐵礦納米酶無(wú)需其他任何幫助 ， 單一材料即可實(shí)現(xiàn)高效、安全的腫瘤治療效果 ， 表明其具有較大的臨床轉(zhuǎn)化潛力 。
研究工作由生物物理所、揚(yáng)州大學(xué)和深圳市第二人民醫(yī)院合作完成 ， 深圳市第二人民醫(yī)院教授聶國(guó)輝 ， 生物物理所閻錫蘊(yùn)、研究員高利增和范克龍為論文通訊作者 。 博士生孟祥芹、李丹丹為論文共同第一作者 。 研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院創(chuàng)新交叉團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目和中科院青年促進(jìn)會(huì)等的資助 。

高活性硫鐵礦納米酶及其自級(jí)聯(lián)催化抗腫瘤研究獲進(jìn)展
本文插圖



【高活性硫鐵礦納米酶及其自級(jí)聯(lián)催化抗腫瘤研究獲進(jìn)展】高效-自級(jí)聯(lián)的硫鐵礦納米酶用于腫瘤的凋亡-鐵死亡協(xié)同治療示意圖
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所

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