《自然》新研究：胰腺組織損傷的危險因素，會與KRAS突變“合謀”
雖然奇點糕平時不怎么吃娛樂圈的瓜 ， 但往往會關注一下那些英年早逝者們的病因 ， 比如年前一位影視大佬離世 ， 就傳言是因為胰腺癌 ， 引發一陣唏噓：為什么都2021年了 ， “癌王”還是這么難搞呢？
事實上別說是用治療打敗癌王了 ， 就連對胰腺癌具體的發病機制 ， 科學界到現在仍知之甚少 ， 線索也是七零八落 。 從導致胰腺癌的危險因素 ， 到細胞發生胰腺癌中常見的“最強癌基因”KRAS突變再到最終致癌 ， 這中間還缺少一條主線 。
而在近期的《自然》上 ， 紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的研究團隊就用新的發現把這條線串了起來：導致胰腺組織損傷的危險因素 ， 會與KRAS突變“合謀” ， 導致胰腺上皮細胞產生足以致癌的早期基因表達失調！
具體來說 ， 存在KRAS突變的胰腺上皮細胞 ， 會在應對組織損傷的正常腺泡導管化生過程中 ， 呈現獨特的染色質狀態 ， 導致的基因表達失調會為后續的細胞癌變埋下伏筆 ， 而如果阻斷這一過程 ， 就有希望在早期治療胰腺癌[1] 。
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聽過KRAS突變的讀者估計不少 ， 尤其是最近幾年靶向它的治療也終于有所進展 ， 奇點糕還介紹過肺癌、結直腸癌的治療相關動態 。 而90%的胰腺導管腺癌（PDAC）中 ， 也能檢出KRAS突變 ， 可以說KRAS和胰腺癌就綁在一起了[2] 。
但過往的研究卻顯示 ， 如果胰腺細胞只存在KRAS突變 ， 那么癌變的比例反倒相當低 ， 只有在被慢性/急性胰腺炎推一把之后才會迅速癌變[3] ， 這意味著KRAS突變單獨的致癌性并不強 ， 組織損傷導致的胰腺炎也是如此 。
那么KRAS和組織損傷 ， 是怎么在促癌方面狼狽為奸 ， 1+1>2呢？有研究關注了胰腺在受到酒精等物質損傷時 ， 修復過程中發生的腺泡導管化生（ADM）過程 ， 也就是胰腺上皮細胞暫時重編程 ， 呈現導管細胞樣狀態 。
但如果胰腺上皮細胞存在KRAS突變 ， ADM這個過程就會一直持續 ， 最終導致胰腺癌前病變[4] ， 而且過程非常迅速 ， 也沒有發現其它基因突變的參與 。 于是MSKCC的研究團隊猜測 ， 這中間發生的應該是表觀遺傳改變 。
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研究團隊在小鼠身上模擬了胰腺組織損傷 ， 并對是否有KRAS突變參與的狀況進行對比 ， 發現在有KRAS突變時 ， 胰腺細胞在發生致癌性ADM的早期 ， 就出現了染色質可及性的大幅增強 。
所謂“染色質可及性” ， 是指正常情況下高度折疊的染色質結構開放 ， 向轉錄因子和調控元件暴露出DNA序列 ， 發生表觀遺傳改變 。 用研究第一作者Alonso Curbelo的話說 ， 就像是“一個壓縮文件不該解壓的地方解壓了” 。
在胰腺組織損傷48小時內 ， 染色質可及性增強就會導致幾千種與胰腺癌發生有關的表觀遺傳改變 ， 而且有2/3會一直保留在癌變的細胞當中 ， 足見KRAS+組織損傷在這短暫的窗口期內做了多少壞事 。
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進一步的實驗顯示 ， 只有當KRAS突變和組織損傷同時出現 ， 這個表觀遺傳影響胰腺癌變的“開關”才會被打開 ， 而在表觀遺傳改變中發揮重要作用的 ， 有介導胰腺異常修復的BRD4蛋白 ， 以及調控這種修復過程的白介素-33（IL-33） 。
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研究團隊在論文中表示 ， 對于這一整個異常流程的進一步了解 ， 能夠為胰腺癌的早診早治 ， 以及其它存在RAS突變的癌癥治療提供線索 ， 而《自然》配發的社論也認為 ， 其它癌癥中很可能也存在類似的組織損傷+致癌突變搭檔現象 。
都說癌癥要早發現早治療 ， 那么把癌癥直接掐死在未癌變的階段絕對夠早啦 ， 畢竟從這項研究來看 ， 組織損傷異常修復癌變的致命過程 ， 可能真的不需要多久啊 。
參考資料：
1.Alonso-Curbelo D, Ho Y-J, Burdziak C, et al. A gene–environment-induced epigenetic program initiates tumorigenesis [J]. Nature, 2021.
2.Lennerz J K, Stenzinger A. Allelic ratio of KRAS mutations in pancreatic cancer[J]. The Oncologist, 2015, 20(4): e8.
3.Guerra C, Schuhmacher A J, Ca?amero M, et al. Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice[J]. Cancer Cell, 2007, 11(3): 291-302.
頭圖來源：Pixabay
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