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乙型肝炎的新療法：治愈之路



乙型肝炎的新療法：治愈之路
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乙型肝炎的新療法：治愈之路
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慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染影響全球2.57~2.91億人 。 目前治療HBV感染的方法非常復雜 ， 且經治患者缺乏持久應答 ， 因此大多數病例需要進行無限期治療 ， 導致檢測和治療的接受率較低 。 目前 ， 多種靶向治療已進入早期人類研究階段 ， 其主要目的是在有限療程治療后實現持久的HBV DNA和HBsAg抑制 ， 即功能性治愈 。 美國杜克大學醫學院Susanna Naggie等人在Annual Review of Medicine上發表了一篇文章 ， 對目前HBV感染的治療方法及其局限性、新的HBV治療方法以及治療乙型肝炎臨床試驗的治療終點進行了綜述 。
HBV當前的治療策略
目前 ， 美國食品藥品監督管理局批準了七種抗病毒療法用于慢性HBV感染的治療 。 其中干擾素和核苷（酸）類似物（NAs）均能減少肝臟炎癥和纖維化以及降低肝硬化和HCC的發生率 。 抗病毒治療的目標主要通過病毒學和生化學指標來定義（表1） 。 病毒學應答和生化應答與臨床結局的改善有關 。 然而 ， 目前治療方法的局限性在于乙型肝炎早期HBeAg和HBsAg血清學清除率低 。 當前的HBV療法可抑制HBV復制 ， 但不能消除病毒 。 既往也提出了抗病毒治療的幾種定義 ， 見表1 。
表1.當前和新型HBV療法的治療目標和定義

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新的HBV治療方法
1. 靶向抗病毒藥物
目前正在研發針對HBV生命周期中不同階段的多種新型抗病毒藥物 ， 其中一些新型藥物目前處于II期臨床試驗 。 作者僅對進行過人類受試者研究的藥物進行了綜述 。
HBV進入抑制劑HBV進入抑制劑可以阻止HBV和丁型肝炎病毒（HDV）進入并阻止初始肝細胞的感染 ， 從而阻止進一步的感染 。 這類藥物中的一些（如環孢菌素A）可以與鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）結合并具有抗病毒活性 。
核衣殼組裝調節劑HBV核心蛋白對于HBV前基因組RNA（pgRNA）包裝和逆轉錄至關重要 。 根據核心蛋白變構調節劑（CpAMs）的化學結構 ， 可能會形成兩類功能失調的衣殼：不穩定的異常衣殼或空衣殼 。 從理論上講 ， 功能失調的衣殼會減少感染性病毒粒子的產生 ， 并減少肝細胞核中cccDNA的補充 。
目前處于I或II期研究中的CpAM有10種 。 CpAMs單一療法可降低血清HBV DNA和HBV RNA水平 ， 但經過長達12周的治療后HBsAg水平沒有變化 。 預期將CpAMs聯合其他新型藥物（特別是靶向HBsAg藥物）使用 ， 以實現功能性治愈 。
轉錄后調控抑制劑（RNAi或寡核苷酸）RNA干擾（RNAi）可以直接靶向HBV轉錄物并誘導其降解 ， 導致基因沉默 。 單鏈寡核苷酸（SSOs）是與靶轉錄物互補的小核酸 ， 在結合后同樣會誘導降解 。 關于RNAi和SSO的一些研究正在進行中 。
HBsAg釋放抑制劑這類抑制劑的作用原理與RNAi和寡核苷酸相同 ， 即阻斷被認為具有免疫抑制特性的亞病毒HBsAg顆粒的釋放 ， 阻斷天然免疫應答 。 臨床前研究表明 ， 選擇性抑制亞病毒顆粒釋放不會增加細胞內HBsAg ， 但與血液中的HBsAg和HBV DNA的清除及肝臟中cccDNA的減少有關 。
cccDNA靶點目前正在探索研究能夠抑制cccDNA形成或破壞現有cccDNA穩定的小分子 ， 但尚未進行臨床試驗 。
2. 包括治療性疫苗在內的免疫調節靶點
采用免疫調節療法恢復HBV特異性免疫應答可能是實現持久病毒清除治療策略的關鍵 。
干擾素干擾素在對病毒感染的天然免疫應答中起重要作用 。 干擾素與細胞表面的受體結合 ， 并刺激細胞核內IFN刺激的應答元件 ， 這些元件具有多種下游效應 ， 包括病毒識別和清除 。 Peg-IFN可抑制pgRNA衣殼化 ， 促進cccDNA降解 ， 并對cccDNA轉錄進行表觀遺傳修飾 。 多種研究性HBV療法與Peg-IFN聯合使用 ， 以產生針對病毒和宿主免疫應答的聯合療法 。 然而 ， Peg-IFN的副作用是一個挑戰 。
Toll樣受體激動劑Toll樣受體（TLRs）是人類病毒感染初始感知的關鍵部分 ， 它啟動了誘導抗病毒介質（包括干擾素、細胞免疫介質和抗病毒細胞因子）的細胞內途徑 。 早期研究表明 ， TLR介導的通路的激活可抑制HBV在體內外的復制 。 目前有TLR-7、-8和-9激動劑在I期和II期試驗中 。
檢查點抑制劑通過逆轉T細胞衰竭和恢復抗腫瘤免疫力 ， 針對PD-1和PD-L1的檢查點抑制劑已顯示在多種惡性腫瘤中有效 。 抗PD-1的臨床試驗正在進行中 。

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