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Cell：新研究揭示EB病毒潛伏感染新機制


EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）蛋白EBNA1是EBV能夠轉(zhuǎn)化人體細胞并導(dǎo)致癌癥的關(guān)鍵因子 。 在一項新的研究中 ， 來自美國威斯達研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了EBNA1的一種新的酶功能 。 這一發(fā)現(xiàn)為抑制EBNA1功能提供了新的適應(yīng)癥 ， 并且為開發(fā)治療EBV相關(guān)癌癥的療法開辟了新的途徑 。 相關(guān)研究結(jié)果于2021年1月21日在線發(fā)表在Cell期刊上 ， 論文標(biāo)題為“Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance” 。

Cell：新研究揭示EB病毒潛伏感染新機制
本文插圖
圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.022

EBV在B淋巴細胞中建立終生的、潛伏的感染 ， 可促使不同癌癥類型的發(fā)展 ， 包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌（NPC）和霍奇金淋巴瘤 。 EBNA1是這些癌癥的一個有吸引力的靶點 ， 這是因為它在所有EBV相關(guān)腫瘤中表達 ， 在腫瘤發(fā)生過程中具有重要的活性 ， 而且在人體內(nèi)沒有類似的蛋白 。
論文通訊作者、威斯達研究所基因表達與調(diào)控項目負責(zé)人Paul M. Lieberman博士說 ， “我們發(fā)現(xiàn)了EBNA1的一種酶活性 ， 這是以前從未描述過的 ， 盡管我們?yōu)槊枋鲞@種蛋白的特性付出了巨大的研究努力 。 我們發(fā)現(xiàn)EBNA1具有在DNA復(fù)制末期讓單鏈DNA發(fā)生交聯(lián)并產(chǎn)生切口的隱性能力 。 這可能對其他具有類似隱性酶樣活性的病毒和細胞DNA結(jié)合蛋白有重要意義 。 ”
【Cell：新研究揭示EB病毒潛伏感染新機制】Lieberman及其同事們還發(fā)現(xiàn) ， EBNA1中的一個名為Y518的特定氨基酸對這一過程的發(fā)生 ， 進而對病毒DNA在感染細胞中的持續(xù)存在至關(guān)重要 。
他們構(gòu)建出一種突變的EBNA1蛋白 ， 在這種突變蛋白中 ， 這個關(guān)鍵氨基酸被另一個氨基酸替換 。 他們發(fā)現(xiàn)這種突變體不能與DNA形成共價結(jié)合 ， 也沒有進行單鏈DNA切割所需的內(nèi)切酶活性 。
在潛伏感染的細胞中 ， EBV基因組以環(huán)狀DNA分子或者說附加體（episome）的形式維持 ， 與細胞的染色體一起由細胞中的酶進行復(fù)制 。 當(dāng)細胞分裂時 ， 兩個附加體基因組分配到兩個子細胞 。
雖然人們知道EBNA1在宿主細胞的分裂過程中介導(dǎo)了附加體的復(fù)制和分配 ， 但具體機制并不清楚 。 這項新研究闡明了這一過程 ， 并描述了這種新發(fā)現(xiàn)的EBNA1酶活性是完成病毒基因組的復(fù)制和附加體形式的維持所必需的 。
論文第一作者、Lieberman實驗室研究員Jayaraju Dheekollu博士說 ， “我們的研究結(jié)果表明 ， 人們可以構(gòu)建小分子來‘捕獲’與DNA結(jié)合的蛋白 ， 并可能像已知的拓撲異構(gòu)酶抑制劑那樣阻止復(fù)制終止和附加體維持 。 這樣的抑制劑可能用于抑制EBV誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化 ， 治療EBV相關(guān)惡性腫瘤 。 ”
參考資料：
1.Jayaraju Dheekollu et al. Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.022.
2.Scientists make pivotal discovery on mechanism of Epstein-Barr virus latent infection

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