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口服固體制劑一致性評價質量研究和體外評價的常見問題分析



藥學研究作為一致性研究的重要組成部分 ， 是審評機構和研發生產單位關注的重點 。 從2017年一致性評價品種正式受理開始 ， 截至2018年12月 ， 完成第1輪技術審評的近150個品種 ， 藥學研究的發補率在70%以上 。


口服固體制劑一致性評價質量研究和體外評價的常見問題分析
本文插圖



由此可見 ， 口服固體制劑一致性評價的藥學研究并不完美 ， 處方工藝研究、質量研究和體外評價中 ， 均存在不少缺陷 。
本文以NMPA的120號文為基礎和框架 ， 作為《口服固體制劑一致性評價處方工藝研究的常見問題分析》一文的下半部分 ， 對近期審評的口服固體一致性評價品種的質量研究、穩定性研究、體外評價等相關研究中部分常見問題進行了總結 ， 希望能夠對后續的申報提供參考 。
質量控制
01
質量控制研究的一般要求
參考已有標準進行研究
質量控制部分要通過研究來證明擬定的貨架期標準是合理可行的 ， 且不低于現行的技術指導原則與各國藥典的要求 。 一致性評價的品種大部分都有公開的標準可供參考 ， 因此研究時一般首先考慮參照已有標準進行研究 。
在質量研究部分 ， 一個潛在的風險來自信息調研的不完善 ， 已有標準的對比不全等情況 。
由于產品的研發通常有一個周期 ， 研究過程中藥典標準和其他參考的信息發生了變化而沒有及時跟蹤 ， 是比較常見的問題 。 因此持續關注產品信息的更新對于處方工藝開發和質量研究都非常重要 。
建立與已有標準不同的方法
在進行研究時也可以結合產品的特點 ， 采用與已有標準不同的方法進行質控 。 通常變更后的方法較藥典方法適用性更好 ， 如能夠檢測出產品的特有雜質 ， 或者能夠更好反映出產品的溶出特性 。
需要關注的是 ， 除了對自擬方法進行驗證研究以外 ， 通常也需要進行與藥典方法的對比研究 ， 以充分支持方法選擇確定的合理性 。
對于在中國上市的產品 ， 《中華人民共和國藥典》方法即使不被采用 ， 沒有特殊情況各項指標也應該符合《中華人民共和國藥典》的要求 。
方法學對比時 ， 除了關注方法中的一些重點內容以外 ， 方法的細節有時候容易被忽略 ， 如含量測定中 ， 采用每片分別投片的方法與20片研磨后稱量配制樣品溶液的方法 ， 可能因為主成分吸附性的不同 ， 或者主成分提取程度的不同 ， 使得檢測結果存在差異 。
再如有關物質采用高效液相色譜法加紫外檢測器(HPLC-UV法)進行檢測時 ， 主成分和雜質的響應因子可能不同 ， 當進樣濃度和進樣體積發生變化時 ， 也有可能存在雜質結果尤其是其他單個雜質和總雜質結果的差異 。 這些差異可能導致穩定性研究數據出現波動 ， 或復核結果與自檢結果不能完全達到一致 ， 進而給后續的研究和審評帶來問題 。
因此方法的對比研究除了項目全面以外 ， 還應該盡可能詳細 。 另外 ， 制定質量標準時應根據產品的特點 ， 需要設置一些特性的檢測項目 ， 如蒙脫石散 ， 這個制劑是通過吸附原理發生藥效 ， 因此比表面積是與制劑性能相關的重要項目 ， 通常推薦在質量標準中控制 。
02
雜質控制
雜質譜分析
有關物質方法建立的基礎是合理的雜質譜分析 。 雜質譜分析應該結合原料藥的工藝路線、降解途徑、輔料等因素 ， 對產品中可能存在的雜質進行詳細的分析 ， 明確潛在雜質的結構、來源和控制策略 。
一致性評價是對于產品再研究和質量提升的過程 ， 因此研究中僅僅分析藥典收載的已知雜質或訂入質量標準的已知雜質通常是不夠的 。
基于以制劑為核心的質量控制理念 ， 需要對生產各個過程中可能引入的潛在雜質 ， 包括原料潛在的工藝雜質 ， 均進行必要的分析 ， 根據風險的程度和控制的難易來確定是否有必要定入標準 。
由于異構體雜質通常被認為是工藝雜質 ， 異構體雜質的分析是目前研究中容易被忽略的因素 。
從實際的情況看一部分異構體也有可能不僅僅由原料藥引入 ， 如鹽酸舍曲林 ， 其結構中含有2個手性中心 ， 《英國藥典》(BP)和《美國藥典》(USP)鹽酸舍曲林片標準中 ， 均單獨控制了對映異構體雜質 ， 進一步結合產品的結構分析 ， 鹽酸舍曲林的環己烷環結構有可能發生船式、椅式的互變 ， 從而產生對映異構體 ， 此時將其簡單視為工藝雜質而不進行必要的研究 ， 就可能存在質量風險 。
對于此類的異構體雜質 ， 應在雜質譜分析過程中 ， 通過文獻調查、強制降解等手段確認其實際來源 ， 制定不同的控制策略 。

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