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只有科學才是神——專業(yè)藥師談“替尼”類靶向神藥的前世今生



作者：上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 石浩強
格列衛(wèi)/伊馬替尼是國內許多慢性粒白血病的常用一線靶向藥 。 格列衛(wèi)可使慢粒白血病患者的總體存活率達到八成以上 ， 而美國國家癌癥研究所數據顯示 ， 在2001年格列衛(wèi)被FDA批準前 ， 慢粒白血病患者在診斷后5年的存活率不到三分之一 。 因此 ， 格列衛(wèi)可謂是慢粒白血病患者的"救命藥” 。


只有科學才是神——專業(yè)藥師談“替尼”類靶向神藥的前世今生
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圖片來源：電影《我不是藥神》劇照


那么伊馬替尼究竟是個什么藥呢？
真有那么“神”嗎？

慢性粒細胞性白血病 ， 主要是由于患者體內的染色體發(fā)生易位 ， 從而導致粒細胞的惡性增生而致病 ， 臨床表現為乏力、關節(jié)疼痛、貧血、反復感染、出血傾向、脾腫大等等 ， 一般分為慢性期、加速期與急變期3種 。

慢性期的表現不夠明確 ， 而加速期時普通的治療藥物已經收效甚微 ， 到急變期時 ， 患者很快死亡 。 其常規(guī)治療手段為骨髓移植或干擾素沖擊治療 ， 但許多患者對于干擾素的治療效果不明顯或無效 。 事實上可以說在靶向藥物誕生之前 ， 處于加速期與急變期的白血病患者是沒有很有效的常規(guī)治療方案的 ， 病死率很高 。

由來
19世紀60年代 ， 美國費城的賓夕法尼亞州大學病理系的Peter Nowell教授與他的研究團隊發(fā)現慢性骨髓性白血病患者的細胞中第22號染色體明顯短一些 ， 因此認為癌癥的發(fā)生可能與染色體的突變有關 。 之后 ， 為了紀念這一重大發(fā)現 ， 異常的22號染色體被命名為了“費城染色體” 。

到了1973年 ， 研究者們終于發(fā)現費城染色體之所以較短 ， 是由于9號染色體與22號染色體之間發(fā)生了部分交換 。 又過了10年以后 ， 研究人員發(fā)現9號染色體與22號染色體之間存在交叉錯位 ， 使得9號染色體上的Abl基因與22號染色體上的BCR基因連接到了一起 ， 形成了BCR-Abl融合基因 ， 該融合基因可以編碼一種酪氨酸激酶BCR-Abl ， 而BCR-Abl的活性不受機體的自主控制 ， 最終導致細胞惡性增生 ， 形成了腫瘤 。 動物實驗也表明BCR-Abl的融合會導致小鼠出現白血病的癥狀 。

上世紀80年代 ， 人們發(fā)現了2-苯氨基嘧啶的衍生物可以抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶 ， 雖然其選擇性較差 ， 卻馬上成為了后續(xù)研究的基石 。 數十年間 ， 科學家進行了成千上萬次的化學結構修飾 ， 始終圍繞著增加對酪氨酸激酶特異性的抑制作用、內在的活性、生物的溶解度進行了大量的研究 ， 最終得到了“替尼”家族的大哥大——伊馬替尼 。 小鼠體內的實驗表明經過結構修飾與優(yōu)化的伊馬替尼 ， 對于白血病有很好的治療作用 。 1998年伊馬替尼進入Ⅰ期臨床試驗 ， 次年就進入了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗 。 臨床試驗結果顯示 ， 伊馬替尼與傳統(tǒng)的治療方法相比較 ， 將確診患者的5年生存率從30%提高到了89% ， 可謂療效顯著 。
只有科學才是神——專業(yè)藥師談“替尼”類靶向神藥的前世今生
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眾所周知：

對于癌癥的治療 ， 較為理想的方法應當是特異性地靶向攻擊 ， 即只進行有差別的攻擊 ， 僅針對癌細胞進行殺傷 ， 而對于人體的正常細胞則沒有很大的損傷 。 伊馬替尼作為一種酪氨酸激酶抑制劑 ， 可以選擇性對BCR-Abl陽性的細胞進行攻擊 ， 事實上BCR-Abl融合基因一般只存在于癌癥細胞中 ， 因而伊馬替尼可以選擇性的作用于癌細胞而發(fā)揮靶向治療作用 ， 不僅可用于慢性粒細胞性白血病慢性期的治療 ， 而且對于加速期和急變期的患者也有效果 。

缺點
當然靶向藥物也存在著一些缺點 ， 如耐藥性、毒副作用、價格昂貴、特異性高等問題 ， 并非是人們想象的完美無缺的“神藥” 。 臨床上還是應當根據患者的實際病情、基礎水平、耐受性等現實情況 ， 慎重選用 ， 同時嚴格地按照規(guī)定劑量給藥 。 但毫無疑問 ， 靶向藥物的臨床應用是現代醫(yī)學史抗腫瘤治療上的一大飛躍 ， 5年生存率的大幅度提高絕對是患者的福音 。

伊馬替尼的研發(fā)成功不但讓慢性粒細胞性白血病患者看到了生的希望 ， 也打開了其它靶向治療藥物研發(fā)的蓬勃局面 ， 從而使得癌癥的治療有了更加精確的制導武器 。 在伊馬替尼上市的基礎上 ， “替尼”家族良性發(fā)展 ， 10余年間全球已有20余種的替尼類靶向藥物問世獲批 。 而在我國 ， 上市的替尼類靶向藥物大概有10多種 ， 比較有名的如伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、達沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等 ， 不同藥物對抗不同腫瘤細胞存在著耐藥性與耐受性的區(qū)別 。 伊馬替尼是第一個上市的替尼類靶向藥物 ， 而阿帕替尼則是我國江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的品種 。

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