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PNAS論文詳解！生物素缺乏會導致嚴重的神經變性


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無論從哪個角度看 ， 碳基生命都源于羧化 。 也就是說 ， 大氣中的二氧化碳與糖的耦合 。 羧化也是線粒體發揮作用的關鍵 。 線粒體中有五種羧化酶 ， 它們有一個共同點---它們都是由共價連接的生物素輔因子來操作的 。
生物素也被稱為維生素H ， 以德語單詞“Haar（頭發）”和“Haut（皮膚）”命名 。 這是因為即使是輕微的缺乏也會導致頭發稀疏、皮疹或指甲脆裂 。 在一項新的研究中 ， 來自美國哈佛醫學院等研究機構的研究人員發現某些形式的嚴重神經變性 ， 如阿爾茨海默病和帕金森病中出現的額顳癡呆 ， 可以直接由缺乏足夠的生物素導致 。 相關研究結果近期發表在PNAS期刊上 ， 論文標題為“Biotin rescues mitochondrial dysfunction and neurotoxicity in a tauopathy model” 。

PNAS論文詳解！生物素缺乏會導致嚴重的神經變性
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圖片來自Wikipedia

這些研究人員通過觀察患有癡呆癥的果蠅發現了這一點 。 如今 ， 在任何人嗤之以鼻之前 ， 果蠅當被給予正確的基因時實際上是阿爾茨海默病或其他疾病的一種很好的模型 。 缺陷性MAPT（tau）基因的人類版本會導致這些果蠅患上類似于我們自己大腦中發生的tau蛋白病（tauopathy） 。 為了深入研究tau的神經毒性 ， 他們在正向基因篩選中研究了7000多個果蠅基因 ， 然后將注意力集中在tauR406W突變體的一個顯著的毒性修飾 。 基因Btnd編碼生物素酶（biotinidase） ， 它能從食物來源中提取生物素或從使用過的酶中回收生物素 。
生物素以生物細胞素（biocytin）的形式出現 ， 簡單來說 ， 生物細胞素就是與賴氨酸相連的生物素 。 Btnd從生物細胞素中分離生物素 ， 或在羧化酶的作用下從生物素與賴氨酸的連接中分離出生物素 。 當Btnd在果蠅體內也被削弱時 ， 它們的癡呆癥變得更嚴重了 。 此外 ， 它們的線粒體也變得畸形和拉長 。 這些研究人員能夠通過簡單地給予補充生物素來補救所有這些影響 ， 這表明一些患有癡呆癥的人類同樣也可能受益 。 他們還能夠完整地揭示將tau和Btnd在功能上連接在一起的機制 。
雖然tau的變體經常以高磷酸化的纏結形式粘在一起而在神經元的細胞質中造成破壞 ， 但是其他tau的異構體定位在細胞核內 ， 在那里 ， 它們可以破壞異染色質的結構 。 異染色質主要由緊密折疊的染色體片段組成 ， 在那里 ， 閑置的基因緊密地堆積在一起 。 這些有序結構的破壞將可能導致許多基因的異常表達 。 在目前的情況下 ， 3號染色體25區p帶上的Btnd基因似乎有一個特別脆弱的位點 。
遺憾的是 ， 這是這些研究人員所能證明的所有事情都是這樣發生的 。 然而 ， 正如我們報道的那樣 ， 如今有潛在的方法可以直接看到Btnd區域是否已經受到異常tau的干擾 。 通過對這個位點進行全空間原位測序 ， 該基因不僅可以定位在細胞核內 ， 而且可以根據數據計算重構整個染色體的折疊狀態 。 雖然這樣驚人的能力無疑會很方便 ， 但目前更大的問題是 ， 到底誰可能從生物素治療中獲益？
近期 ， 我們討論了線粒體在癌癥背景下的不當行為 ， 并指出所謂的罕見變異其實并不十分罕見 。 當人們還沒有癥狀、相對健康的時候 ， 知道自己有哪些變異是比較少見的 。 生物素酶Btnd就是一個很好的例子 。 已知約有100種變異以某種方式影響該基因的功能 。 如今 ， 這些變異在一個專門的變異數據庫中不斷被追蹤 ， 該數據庫記錄了Brnd的插入、重復、缺失、剪接異常或有義、無義和錯義改變 。
其中的一些變異會產生無功能的酶 ， 或者完全阻止它的產生 ， 而另一些變異則看似影響不大 。 維基百科（Wikipedia）告訴我們 ， “因為這種疾病是以常染色體隱性模式遺傳的 ， 所以每個細胞中的一個基因的兩個拷貝必須都發生改變 ， 這樣一個人才會受到這種疾病的影響 。 ”維基百科在騙我們 。 任何說類似話的醫生都是在騙我們 。 事實上 ， 在傳播這種不受影響的攜帶者的神話時 ， 科學是在騙自己 。
事實是 ， 如果你只攜帶一個有問題的變體 ， 不管你是否意識到它的存在 ， 你都會在某種程度上受到影響 。 例如 ， 如果你在23歲時頭發迅速稀疏 ， 發際線萎縮了50% ， 你如何確定自己沒有受到影響？你可能會在血液或皮膚細胞中測出你的生物素酶活性 ， 發現它優于50% ， 但這個水平對你來說真的好嗎？
如上所述 ， 線粒體有五種關鍵的生物素驅動的羧化酶 ， 把它們列出來是值得的：乙酰CoA羧化酶1和2（或者說A和B） ， 分別用于脂肪酸的合成和氧化；丙酮酸羧化酶 ， 用于糖異生；丙酰CoA羧化酶 ， 用于脂肪酸的β氧化；甲基巴豆酰羧化酶 ， 用于亮氨酸分解代謝 。

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