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PD-1抗體治療后耐藥，現(xiàn)有療法如何破局？


腫瘤免疫治療在過去幾年中取得了長足的進(jìn)步 ， 特別是在過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的應(yīng)用領(lǐng)域 。 隨著研究的不斷深入 ， 免疫治療已經(jīng)成為繼手術(shù)治療、放療、化療及靶向治療之后 ， 腫瘤治療的又一重要方式 。 靶向PD1/PDL1的ICB療法已被批準(zhǔn)用于多種不同的實(shí)體腫瘤治療 ， 并于2018年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 。

PD-1抗體治療后耐藥，現(xiàn)有療法如何破局？
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圖1： PD-1抗體作用機(jī)制[1]
然而 ， PD-1抗體表現(xiàn)出良好療效和應(yīng)用前景的同時(shí) ， 也出現(xiàn)了越來越多的耐藥現(xiàn)象 。 盡管目前關(guān)于PD-1抗體耐藥的形成機(jī)制知之甚少 ， 但是不斷探索PD-1抗體的耐藥機(jī)制 ， 將有助與新型免疫治療模式 ， 規(guī)避耐藥現(xiàn)象的發(fā)生 。 那么 ， 目前已知的PD-1抗體耐藥機(jī)制有哪些？
PD-1抗體治療后耐藥機(jī)制
1、固有（原發(fā)性）耐藥
完整的抗腫瘤免疫反應(yīng)包括3個(gè)主要過程：（1）抗腫瘤免疫反應(yīng)的啟動(dòng) ， 包含抗原釋放、抗原提呈和T細(xì)胞活化；（2）腫瘤特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移；（3）識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞 。其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常 ， 均有可能導(dǎo)致個(gè)體對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)功能降低 ， 對(duì)PD-1抗體治療不敏感 ， 即發(fā)生固有耐藥現(xiàn)象 ， 也成為原發(fā)性耐藥[2] 。
原發(fā)性耐藥可能是由于抗原免疫原性不足、抗原提呈功能障礙、不可逆的T細(xì)胞耗竭、IFN-γ信號(hào)的抵抗和免疫抑制所致 。

PD-1抗體治療后耐藥，現(xiàn)有療法如何破局？
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圖2： 原發(fā)性耐藥機(jī)制[1]
2、獲得性耐藥
惡性黑色素瘤經(jīng)PD-1抗體治療 ， 約有75%的患者能夠獲得持續(xù)數(shù)年的緩解 ， 然而部分達(dá)到緩解的患者會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥 ， 出現(xiàn)復(fù)發(fā)[3] 。 這主要是由于非PD-1/ PD-L1免疫檢查位點(diǎn)的選擇性激活及基因突變參與免疫治療獲得性耐藥的發(fā)生 。
非PD-1/ PD-L1免疫檢查位點(diǎn)的選擇性激活與多種負(fù)性調(diào)節(jié)因子相關(guān) 。 Tim3和PD-1是協(xié)調(diào)刺激家族的重要成員 ， 均為免疫系統(tǒng)負(fù)性調(diào)節(jié)因子 ， 不僅參與自身免疫調(diào)節(jié) ， 而且參與腫瘤免疫調(diào)節(jié) ，在細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte ，CTL) 和輔助性T細(xì)胞1(T helper cells 1 ，Th1) 中表達(dá)水平較高？ Tim3與其配體半乳糖凝集素9(Galectin 9)結(jié)合 ， 向細(xì)胞內(nèi)傳遞負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào) ， 抑制腫瘤免疫相關(guān)性 T 細(xì)胞活化增殖 ， 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展？
關(guān)于基因突變導(dǎo)致PD-1抗體耐藥機(jī)制的研究也在逐漸推進(jìn)中 ， 既有的研究顯示 ， B2M、JAK1 / 2和APLNR等基因突變 ， 均可導(dǎo)致PD-1抗體耐藥現(xiàn)象 。

PD-1抗體治療后耐藥，現(xiàn)有療法如何破局？
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圖3： 獲得性耐藥機(jī)制[1]
面對(duì)層出不窮的耐藥機(jī)制 ， 如若患者在使用PD-1抗體治療后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象 ， 我們又該如何“破局”呢？
“糞便移植”再出江湖 ， 逆轉(zhuǎn)PD-1抗體治療耐藥有奇效
腸道菌群、抗生素的使用（大幅度改變腸道菌群的種類和數(shù)量）和免疫治療的療效 ， 有著千絲萬縷的聯(lián)系 。 大劑量廣譜抗生素的使用會(huì)讓PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等免疫治療的療效大打折扣；免疫治療有效的人群和無效的人群 ， 腸道菌群的種類、數(shù)目和比例構(gòu)成大有不同；在小鼠試驗(yàn)中 ， 將那些免疫治療有效的老鼠糞便移植到那些原本對(duì)免疫治療無效的老鼠體內(nèi) ， 那些原本對(duì)免疫治療無效的老鼠 ， 變成對(duì)免疫治療有效 。
2020年12月10日 ， Science雜志重磅公布了以色列特拉維夫大學(xué)的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一項(xiàng)糞便移植逆轉(zhuǎn)PD-1抗體療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果[4] 。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的“神奇糞便”來自兩位接受PD-1抗體治療后腫瘤完全緩解、癌細(xì)胞完全消失的神效病人 ， 這兩位幸運(yùn)兒“無私”地捐獻(xiàn)了足夠的糞便標(biāo)本 ， 后續(xù)經(jīng)過一系列無毒化處理后制作成了膠囊 ， 分發(fā)給入組的受試者 。
這樣臨床試驗(yàn)入組的均是接受PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體單藥治療無效的難治性晚期惡性黑色瘤患者：入組后先接受72小時(shí)的大劑量抗生素治療 ， 把患者原有的腸道菌群做一個(gè)清空；然后通過口服膠囊和腸鏡下轉(zhuǎn)移等方式 ， 將兩位神效患者捐贈(zèng)并無毒化處理后的糞便標(biāo)本 ， 移植給受試者；然后繼續(xù)聯(lián)合PD-1抗體O藥 。
共10位患者入組了該臨床試驗(yàn) ， 接受治療后3名患者腫瘤明顯退縮 ， 其中1名患者腫瘤甚至達(dá)到了完全緩解的程度 。 起效的患者 ， 截至目前療效均一直維持 。 那么 ， 糞便移植是否存在安全性問題呢？一部分患者在接受糞便移植后出現(xiàn)腹脹等不適 ， 未出現(xiàn)其他與糞便移植相關(guān)的不良反應(yīng) 。

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