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趣頭條|陳賽娟院士：我們讓一種白血病可治愈，未來轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)還將帶來什么？


趣頭條|陳賽娟院士：我們讓一種白血病可治愈，未來轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)還將帶來什么？
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從實(shí)驗(yàn)室到病床旁 ， 有多長的路要走？在第三屆世界頂尖科學(xué)家論壇轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)峰會上 ， 中國工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血研所名譽(yù)所長、學(xué)術(shù)委員會主任陳賽娟分享了關(guān)于急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）治療藥物研發(fā)的故事 ， “我們讓一種白血病變得可治愈 ， 臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究之間的互動 ， 未來還將讓我們更好地認(rèn)識更多疾病 。 ”
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長期以來 ， 白血病的死亡率占據(jù)惡性腫瘤排名首位 。 其中 ， 以急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）為代表的急性髓系白血病（AML） ， 其危險(xiǎn)性更難以想象 。 盡管APL占AML全體病例數(shù)中僅約十分之一 ， 但由于病癥極為兇險(xiǎn) ， 一度是致死率最高的白血病 。
上世紀(jì)70年代以前 ， APL的治療方法主要依賴化療 ， 國外報(bào)道的5年無病生存期約30% ， 而國內(nèi)由于缺乏有效支持療法 ， 只能達(dá)到10%左右 。 “而且 ， APL細(xì)胞中有一些促凝物質(zhì) ， 往往一經(jīng)化療 ， 細(xì)胞溶解就會釋放促凝物質(zhì) ， 可能引起彌漫性血管內(nèi)凝血 ， 繼而發(fā)生出血 。 一旦出血發(fā)生在顱腦 ， 就會危及生命 。 ”
80年代 ， 在上海血液學(xué)研究所 ， 陳賽娟的碩士導(dǎo)師、中國工程院院士王振義教授在APL的治療領(lǐng)域做出了重要突破——在國際首創(chuàng)應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）誘導(dǎo)分化治療APL ， 即讓早幼粒細(xì)胞重新開始發(fā)育 ， 成為成熟粒細(xì)胞 。 在ATRA的治療下 ， 超過80%的患者可以完全緩解 ， 這也是人類首次應(yīng)用細(xì)胞分化的概念治療白血病 。
然而 ， 雖然ATRA誘導(dǎo)分化治療APL取得了巨大成功 ， 但長期應(yīng)用ATRA ， 可使患者產(chǎn)生耐藥性 ， 復(fù)發(fā)率高 。 90年代 ， 陳賽娟團(tuán)隊(duì)與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)同道合作 ， 發(fā)現(xiàn)三氧化二砷（As2O3）對已產(chǎn)生ATRA耐藥而復(fù)發(fā)的APL患者仍然有效 。
“As2O3就是中國人熟悉的砒霜 ， 是一種毒藥 。 要想檢驗(yàn)該療法 ， 就必須用嚴(yán)格的科學(xué)方法闡明它的機(jī)制 ， 并證明療效 。 ”為此 ， 陳賽娟與中國科學(xué)院院士陳竺這對科研伉儷開始了細(xì)胞與分子生物學(xué)機(jī)理研究 。
他們發(fā)現(xiàn)了一個極為有趣的現(xiàn)象——As2O3能夠靶向融合蛋白PML-RARα ， 從而促使APL細(xì)胞分化成熟 ， 并讓它們發(fā)生凋亡 。 “PML-RARα是APL特有的致癌基因 。 用現(xiàn)在的術(shù)語說 ， 三氧化二砷很有可能就是一種精準(zhǔn)的靶向療法 。 ”隨后 ， 他們相繼發(fā)現(xiàn)了PML-RARα在與As2O3結(jié)合后發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化、以及后續(xù)白血病細(xì)胞分化與凋亡的情況 。 As2O3的整個作用機(jī)制被進(jìn)一步闡明——這一系列研究為臨床試驗(yàn)鋪平了道路 。
1995年 ， 團(tuán)隊(duì)招募10名在ATRA與化療治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的APL患者 ， 并用As2O3進(jìn)行第二輪治療 ， 9名患者出現(xiàn)了完全緩解 。 此后3年中 ， 他們發(fā)現(xiàn) ， As2O3也能為初治患者帶來超過70%的完全緩解率 ， 對復(fù)發(fā)患者的緩解率更超過了85% 。 1999年8月 ， 我國正式批準(zhǔn)As2O3用于APL治療 。
“緩解是一回事 ， 根除是另一回事 。 在多年的臨床回訪中 ， 作為單一療法的As2O3能讓患者生存期相對更久 ， 但仍然有很大比例的患者會最終出現(xiàn)復(fù)發(fā) 。 就像ATRA一樣 ， As2O3還不是解決APL的萬能藥 。 ”陳賽娟說 ， “那么 ， 將兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療 ， 會發(fā)生什么呢？”
與法國同道的合作中 ， 陳竺陳賽娟夫婦發(fā)現(xiàn) ， ATRA能在基因?qū)用嬲{(diào)控白血病 ， 而As2O3則能調(diào)控蛋白網(wǎng)絡(luò) 。 2000年 ， 一項(xiàng)全新臨床試驗(yàn)啟動——檢驗(yàn)ATRA與As2O3組合作為一線療法的潛力 。 數(shù)據(jù)證明 ， 患者5年無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)94.8% ， 出現(xiàn)完全緩解的患者總體生存率更是高達(dá)97.4% 。 后續(xù)一項(xiàng)多中心大型臨床試驗(yàn)招募了535名新近確診的APL患者 ， 5年無疾病生存率超過了90% 。

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