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藥明康德|《科學(xué)》：突破腫瘤內(nèi)給藥局限，兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新STING激動(dòng)劑


▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破 ， 已經(jīng)在治療多種癌癥類型中表現(xiàn)出可喜的療效 。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)消除腫瘤對(duì)T細(xì)胞的抑制 ， 增強(qiáng)T細(xì)胞的抗癌免疫反應(yīng) 。 然而 ， 對(duì)于腫瘤周圍沒(méi)有自發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)和T細(xì)胞浸潤(rùn)的癌癥患者來(lái)說(shuō)（俗稱的“冷腫瘤”） ， 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果并不好 。 因此 ， 免疫療法研發(fā)的重心之一是開(kāi)發(fā)能夠刺激患者先天免疫反應(yīng) ， 促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞募集的抗癌療法 。
被稱為STING的信號(hào)通路能夠激活抗體呈遞細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的生成 ， 從而促進(jìn)T細(xì)胞激活和募集 。 因此多家生物醫(yī)藥公司正在開(kāi)發(fā)STING激動(dòng)劑 ， 檢測(cè)它們作為單藥和與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用 ， 控制腫瘤生長(zhǎng)的效果 。 然而 ， 基于環(huán)狀二核苷酸（CDN）開(kāi)發(fā)的STING激動(dòng)劑由于代謝穩(wěn)定性不高 ， 導(dǎo)致它們需要通過(guò)腫瘤內(nèi)注射的方法給藥 。 這種給藥方式給STING激動(dòng)劑的使用帶來(lái)很多局限 。
藥明康德|《科學(xué)》：突破腫瘤內(nèi)給藥局限，兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新STING激動(dòng)劑
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日前頂級(jí)期刊《科學(xué)》雜志上發(fā)表了兩個(gè)不同團(tuán)隊(duì)的研究 ， 他們分別發(fā)現(xiàn)非核苷類小分子STING激動(dòng)劑 ， 它們具有良好的穩(wěn)定性 ， 在動(dòng)物模型中能夠通過(guò)口服或注射進(jìn)行全身性給藥 ， 并且展現(xiàn)出可喜的抗癌活性 。 《科學(xué)》雜志也為這兩項(xiàng)研究發(fā)表了評(píng)論文章 。
在這兩項(xiàng)研究中 ， 兩個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)分別通過(guò)高通量篩選開(kāi)發(fā)出名為SR-717和MSA-2的STING小分子激動(dòng)劑 。 這兩款激動(dòng)劑都通過(guò)與STING蛋白結(jié)合 ， 將STING的蛋白構(gòu)象固定的“關(guān)閉”狀態(tài) 。 在體外細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠模型中 ， 它們都能夠表現(xiàn)出刺激干擾素β和IL-6等炎性細(xì)胞因子的表達(dá) ， 促進(jìn)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的激活 ， 縮小腫瘤體積的效果 。
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圖片來(lái)源：參考資料[1]
而且 ， 由默沙東（MSD）公司的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的MSA-2只有在形成二聚體的情況下才能夠與STING結(jié)合 ， 而腫瘤微環(huán)境的酸性條件更有利于MSA-2的二聚化 。 這意味著口服MSA-2雖然是全身性給藥 ， 但是具有潛在的腫瘤特異性 ， 從而進(jìn)一步提高了它的安全性和耐受性 。 與PD-1抑制劑聯(lián)用 ， 它在小鼠腫瘤模型中能夠進(jìn)一步提高動(dòng)物的生存期 。
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圖片來(lái)源：參考資料[3]
由于STING蛋白同時(shí)存在健康細(xì)胞中 ， 因此全身性給藥的STING激動(dòng)劑需要解決的一個(gè)難題是如何在刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí) ， 不導(dǎo)致健康細(xì)胞中的過(guò)度炎癥性反應(yīng) 。 《科學(xué)》雜志同期發(fā)表的評(píng)論表示 ， 這兩項(xiàng)研究顯示STING激動(dòng)劑的特定分子特征能夠影響腫瘤內(nèi)活性和全身性活性之間的平衡 。 如果這類激動(dòng)劑能夠得到進(jìn)一步優(yōu)化 ， 它們具有革新免疫療法領(lǐng)域的潛力 。
參考資料：[1] Gajewski and Higgs, (2020). Immunotherapy with a sting. Science, DOI: 10.1126/science.abc6622.[2] Chin et al, (2020). Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic. Science, 10.1126/science.abb4255[3] Pan et al, (2020). An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science, https://doi.org/10.1126/science.aba6098
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展 ， 不是治療方案推薦 。 如需獲得治療方案指導(dǎo) ， 請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診 。
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