為何女性更易患阿爾茨海默病?中科院團(tuán)隊(duì)首次揭示原因，有望帶來新的治療策略

當(dāng)今，人口老齡化現(xiàn)象不斷加重，患阿爾茨海默病的人群越來越多，給許多家庭帶來不幸。
而據(jù)了解，全球阿爾茨海默病患者中女性的數(shù)量要多于男性。這引發(fā)了許多人的困惑，為什幺女性比男性更容易患有阿爾茨海默病？
對(duì)此，科學(xué)家以睡眠不足、壓力過大，以及女性絕經(jīng)之后荷爾蒙降低等來作為可能的解釋，但真正造成該現(xiàn)象的原因一直不明確。

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近日，中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）葉克強(qiáng)教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院莫內(nèi)·扎伊迪教授，首次得出卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，簡稱FSH）的升高是女性相比男性更容易患有阿爾茨海默病的重要原因。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系教授王建枝評(píng)論道，“這一重要發(fā)現(xiàn)不但為解答女性為何更易罹患阿爾茨海默病提供了新病因和新機(jī)制，也為臨床早期篩查和干預(yù)阿爾茨海默病提供了新分子靶點(diǎn) 。”
相關(guān)論文以《FSH阻斷改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知功能》為題發(fā)表在《自然》上，葉克強(qiáng)為通訊作者。

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2018年，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）加強(qiáng)天冬酰胺內(nèi)肽酶（Asparagine endopeptidase，簡稱AEP）的表達(dá)會(huì)介導(dǎo)阿爾茨海默病的發(fā)病。隨后，他們進(jìn)一步提出，激活C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號(hào)通路能夠影響阿爾茨海默病的產(chǎn)生。
而在本次研究中，該團(tuán)隊(duì)又揭示，“快速升高的卵泡刺激素將作用于大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元，選擇性激活C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號(hào)通路。”
卵泡刺激素是一種女性和男性都會(huì)分泌的促性腺激素，可促進(jìn)卵巢和睪丸產(chǎn)生配子。當(dāng)女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期時(shí)，其體內(nèi)卵泡刺激素的含量會(huì)快速提高10倍以上，而同一年齡段男性體內(nèi)的卵泡刺激素含量僅增多2倍～3倍。
那幺，卵泡刺激素具體是如何通過激活C/EBPβ/AEP通路，進(jìn)而影響阿爾茨海默病相關(guān)病理的改變呢？為此，該團(tuán)隊(duì)以小鼠為研究對(duì)象從多個(gè)環(huán)節(jié)圍繞卵泡刺激素進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，并展示了女性的阿爾茨海默發(fā)病率高于男性的機(jī)制。
一開始，研究人員向患有阿爾茨海默病的小鼠注射了卵泡刺激素，此時(shí)雄性及雌性小鼠的阿爾茨海默病相關(guān)病理都被加重。而在對(duì)小鼠的C/EBPβ/AEP通路進(jìn)行抑制后，卵巢被切除的小鼠得以減緩阿爾茨海默病理改變。

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接著，他們以去除阿爾茨海默病小鼠神經(jīng)元上卵泡刺激素受體的方式，令C/EBPβ/AEP通路激活失敗。此時(shí)，卵巢被切除阿爾茨海默病小鼠病情減弱，記憶也有所恢復(fù) 。
最后，卵巢被切除的阿爾茨海默病小鼠經(jīng)注射卵泡刺激素抗體后，其體內(nèi)卵泡刺激素的作用機(jī)制被瓦解。研究人員發(fā)現(xiàn)，此時(shí)由于C/EBPβ/AEP通路沒有被成功激活，阿爾茨海默病小鼠的病情和認(rèn)知能力都有了好轉(zhuǎn) 。
該論文的共同第一作者、原葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)博后、現(xiàn)武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師熊婧稱，“女性月經(jīng)期間，雌性激素升高，并通過大腦調(diào)控抑制卵泡刺激素的增高，以此循環(huán) 。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經(jīng)后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致女性更易患阿爾茨海默病。”
當(dāng)前，臨床上治療阿爾茨海默病的手段有藥物干預(yù)、基因干預(yù)和康復(fù)訓(xùn)練等，但這些方式都僅起到改善癥狀的作用，無法阻斷疾病的惡化。面對(duì)更高的阿爾茨海默患病風(fēng)險(xiǎn)，女性應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)呢？
對(duì)此，葉克強(qiáng)表示，“均衡飲食，適量攝入富含黃酮類食物、保持樂觀心態(tài)、避免壓力過大、合理鍛煉、保障睡眠時(shí)間充足和質(zhì)量，可有助于降低女性體內(nèi)炎癥，適當(dāng)延緩絕經(jīng)期的到來，從而在一定程度上延后疾病的發(fā)生時(shí)間。”
現(xiàn)在，科學(xué)家為帶來有效治療阿爾茨海默病的方法，正專注于卵泡刺激素抗體的臨床研究。對(duì)于糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥等年齡依賴性強(qiáng)的慢性疾病，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)也在開展相關(guān)實(shí)驗(yàn) 。

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葉克強(qiáng)稱，“ 我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP信號(hào)通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設(shè)，我們希望能夠揭示各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)因子如何通過激活這一通路，從而介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。”
【為何女性更易患阿爾茨海默病?中科院團(tuán)隊(duì)首次揭示原因，有望帶來新的治療策略】因此，下一步該團(tuán)隊(duì)將深入研究ApoE4（載脂蛋白E4）等特定風(fēng)險(xiǎn)基因和卵泡刺激素在機(jī)制方面的關(guān)聯(lián)，以得出ApoE4女性攜帶者更容易患有阿爾茨海默病的具體原因。