發(fā)展載藥靜脈乳解決靜脈給藥難題
近年來，靜脈脂肪乳作為靜脈用脂溶性藥物的載體越來越受到關(guān)注 。日前在山東省煙臺(tái)市召開的世界中醫(yī)藥聯(lián)合會(huì)中藥與天然藥物新型制劑國際研討會(huì)上，來自四川大學(xué)華西藥學(xué)院的侯世祥教授指出，隨著注射用原料、制備工藝、釋藥機(jī)制、體內(nèi)動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)等研究的逐漸深入，目前靜脈脂肪乳粒徑、滅菌、穩(wěn)定性三大問題已基本得到解決，從而為其工業(yè)化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用創(chuàng)造了良好條件 。[br]據(jù)了解，目前臨床上使用的難溶性藥物注射劑多采用增溶、潛溶、助溶、成鹽等增加藥物溶解度的方法，但受到諸多限制 。如高濃度潛溶劑會(huì)導(dǎo)致局部注射疼痛，而用其他靜脈注射液稀釋有產(chǎn)生藥物沉淀的可能；注射速度過快，藥物會(huì)在血管中沉淀 。例如地西泮注射劑中的溶劑為丙二醇/乙醇(40％誜10％)，沉淀問題嚴(yán)重，臨床上常引起血栓性靜脈炎 。因此，尋找安全而又能充分發(fā)揮注射用難溶性藥物藥效的載體十分必要，而靜脈脂肪乳以其優(yōu)良的性能成為極具發(fā)展前景的注射用載體 。[br]■為制備工藝支招[br]據(jù)侯世祥教授介紹，靜脈脂肪乳是將注射用大豆油經(jīng)注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的滅菌水包油乳狀液體 。作為腸外營養(yǎng)(PN)的主要組成物質(zhì)之一,其已有近40年的應(yīng)用歷史 。代表性的靜脈脂肪乳注射液的處方有瑞典KabiVitrum公司生產(chǎn)的Intralipid的處方，即精制大豆油100克，精制蛋黃卵磷脂12克，藥用甘油22.5克，加注射用水至1000毫升 。[br]據(jù)了解，脂肪乳注射液目前均用二步高壓乳勻機(jī)制備 。在制備過程中，首先將油水相混合制備乳劑的液體或先制成乳滴較大的初乳，再在高壓乳勻機(jī)的高壓泵作用下使其強(qiáng)行高速通過勻化閥的狹縫，從而被高速剪切力勻化 。影響乳粒大小的工藝條件主要是初乳的制備方法、高壓勻化的壓力及次數(shù)、高壓勻化時(shí)乳液的溫度等 。[br]侯世祥教授對(duì)此強(qiáng)調(diào)，在制備中，如藥物或其他成分易于氧化，則制備的各步都應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行 。滅菌時(shí)最好采用旋轉(zhuǎn)式滅菌柜進(jìn)行高壓滅菌，以避免乳劑受熱不均勻而造成乳粒破裂 。若藥物脂溶性強(qiáng)，如蒿甲醚、異丙酚、醋酸地塞米松靜注乳劑等，制備時(shí)應(yīng)將藥物溶解在油相中；若藥物水溶性強(qiáng)，可將藥物溶于水相 。[br]葫蘆素具有較強(qiáng)的疏水性，目前只有片劑用于臨床 。采訪人員了解到，侯世祥教授等采用高壓乳勻法制備了葫蘆素靜注乳劑 。即將葫蘆素溶于大豆油中作為油相；將大豆磷脂與甘油的水溶液在通氮?dú)庀聰嚢瑁鳛樗啵粚⒂拖嗉尤?0℃保溫的水相中，繼續(xù)攪拌，形成初乳；將初乳在15000Psi的乳勻壓力下，于高壓乳勻機(jī)中乳勻3次；將收集的乳液在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下冷卻至室溫，用NaOH調(diào)節(jié)pH值后分裝、熔封、滅菌，即得 。所得乳劑粒徑適宜，粒度均勻，性質(zhì)穩(wěn)定，適合靜脈注射 。[br]■解析質(zhì)量控制關(guān)鍵[br]載藥靜脈脂肪乳的粒徑大小及分布不僅影響使用的安全性，而且影響藥物在體內(nèi)的分布 。《中國藥典》2005年版規(guī)定，靜脈乳分散球粒大小絕大多數(shù)（90％）應(yīng)在1微米以下，不得有＞5微米的球粒 。粒徑測(cè)定方法，美國藥典（USP）2000版規(guī)定，可采用光子相關(guān)光譜法（PCS）、電子感應(yīng)區(qū)帶法（ESZ）、光遮蔽法（LO）及光衍射法（LD）中的任何一種來測(cè)定，只要所選方法準(zhǔn)確度、重復(fù)性、耐用性符合要求 。[br]據(jù)了解，侯世祥教授曾采用馬爾文激光衍射粒徑分析儀測(cè)定葫蘆素靜注脂肪乳的粒徑，并采用體積比粒徑來評(píng)價(jià)，因?yàn)槠漭^數(shù)量比粒徑更能準(zhǔn)確地反映出最大粒徑，更能真實(shí)地反映粒徑分布 。此外，測(cè)定乳滴粒徑的方法還有顯微鏡法、透射電鏡(TEM)法、掃描電鏡（SEM）法、TEM冷凍破碎法、Coulter計(jì)數(shù)儀法、細(xì)胞計(jì)數(shù)儀法、光子相關(guān)光度法、激光測(cè)定法 。[br]據(jù)侯世祥教授介紹，粒子表面荷同性電荷，不易聚集，從而使體系趨于穩(wěn)定，即乳劑如有絕對(duì)值較高的zeta電勢(shì)則較穩(wěn)定 。zeta電勢(shì)來源于組成乳滴膜的物質(zhì)的離解，如磷脂的離解使乳滴帶負(fù)電 。一般卵磷脂中含的某些磷脂的電離明顯地受介質(zhì)pH值的影響，因此，介質(zhì)的pH值會(huì)影響zeta電勢(shì) 。如國內(nèi)研究人員韓繼洪等制得替加氟（呋喃氟尿嘧啶）脂肪乳，測(cè)得乳滴帶負(fù)電荷，且zeta電勢(shì)絕對(duì)值隨乳劑濃度增大而升高，至乳劑達(dá)20克/升后，不再改變（-34.3毫伏） 。[br]侯世祥介紹，將空白乳劑在流通蒸汽（121℃）中滅菌15分鐘后，乳劑酸值由0.247增至0.348，pH值由8.0降至7.2，表明滅菌后有游離脂肪酸形成，這可能是滅菌時(shí)加速了油相及乳化劑蛋黃磷脂的水解；若在滅菌前將載藥靜脈乳pH值調(diào)至7~9，不僅可提高其zeta電勢(shì)，增加熱穩(wěn)定性，而且可減少甘油三酯及磷脂的水解，使滅菌后pH值在6~8的生理適應(yīng)范圍內(nèi) 。[br]注射乳劑黏度（黏滯系數(shù)η）關(guān)系到制劑的通針性、穩(wěn)定性等 。黏度太小，粒子易聚沉，體系趨于不穩(wěn)定；黏度太大，則通針性不好，注射時(shí)不方便 。國內(nèi)研究人員在26℃±1℃的條件下測(cè)定了用三種不同批號(hào)乳化劑所制備的異丙酚靜注乳劑的流變曲線及黏滯系數(shù)，證明異丙酚靜注乳劑是牛頓流體，黏度適宜，注射時(shí)通針性較好 。[br]侯世祥教授還強(qiáng)調(diào)，載藥靜脈乳必須是等滲的，即與血漿滲透壓(相當(dāng)于0.9％的NaCl溶液的滲透壓)相等，否則會(huì)產(chǎn)生溶血或紅細(xì)胞萎縮現(xiàn)象 。除載帶藥物的含量應(yīng)符合要求外,游離脂肪酸、甘油、磷脂、甘油三酯等的含量也應(yīng)符合要求 。
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