HCC 卡瑞利珠單抗在經(jīng)治晚期肝細(xì)胞癌患者中取得了顯著療效 _小知識

近年來，免疫治療的出現(xiàn)極大地改變了肝癌治療的格局，為肝癌患者帶來了新希望。值得欣喜的是，由我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在經(jīng)治晚期肝細(xì)胞癌(HCC)患者中取得了顯著療效，研究成果于近期成功登上國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》。卡瑞利珠單抗由此正式獲批肝癌治療適應(yīng)癥，標(biāo)志著中國肝癌治療進(jìn)入“免疫新時代” 。
為了讓臨床醫(yī)生更好地了解領(lǐng)域內(nèi)最新研究進(jìn)展并將其應(yīng)用于臨床，從而讓更多中國患者受益，中國醫(yī)學(xué)論壇報特邀卡瑞利珠單抗治療經(jīng)治晚期HCC的Ⅱ期臨床研究及卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期HCC的Ⅲ研究的主要參與者之一——福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院林小燕教授，為我們分析卡瑞利珠單抗獲批適應(yīng)證的意義，并分享肝癌研究中的心得體會以及復(fù)雜患者的臨床管理經(jīng)驗，同時解析免疫治療的應(yīng)用前景。以下為整理采訪精要，以饗讀者。

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卡瑞利珠單抗不懼癌中之王，完全CR無瘤生存狀態(tài)患者為其交上滿意答卷
Q1、卡瑞利珠單抗肝癌適應(yīng)證的獲批肯定了其單藥治療晚期HCC的安全性及有效性。您如何評價此項獲批對于我國HCC患者的意義?
林小燕教授:首先祝賀卡瑞利珠單抗獲批晚期肝癌治療的適應(yīng)癥，這意味著臨床醫(yī)生多了一種治療選擇，是患者的福音。
諾貝爾醫(yī)學(xué)獎榮耀加身后，免疫治療受到了業(yè)內(nèi)外的極大關(guān)注。許多患者甚至將其當(dāng)作救命稻草，堅信其可以帶來生的希望。的確，免疫治療延長了部分患者的生存期，但其在各個瘤種中的表現(xiàn)也不盡相同。
肝癌在我國被稱為“癌中之王”，晚期患者生存期短、預(yù)后差，且大部分在初診時已為晚期，結(jié)合我國以乙肝病毒感染為主要誘因的發(fā)病人群，肝癌患者多表現(xiàn)為肝功能狀態(tài)差和體能狀態(tài)差等。在系統(tǒng)治療方面，曾被給予厚望的靶向治療在近十年間鮮有進(jìn)展，直到輪伐替尼上市。而免疫治療的出現(xiàn)，徹底推進(jìn)了肝癌一線及二線診療的整體進(jìn)展，為肝癌患者帶來了新的希望。卡瑞利珠單抗能夠成為我國首個獲批肝癌適應(yīng)證的免疫檢查點抑制劑，主要基于一項由秦叔逵教授牽頭開展的卡瑞利珠單抗在經(jīng)治晚期HCC患者的Ⅱ期臨床研究(n=220)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)卡瑞利珠單抗治療后患者的ORR為14.7%，6個月OS率為74.4%，中位OS為13.8個月，且安全性可控。這是患者的福音也是臨床醫(yī)生的福音，期待卡瑞利珠單抗可以早日進(jìn)入醫(yī)保，讓更多患者可以從中獲益。

Q2、作為卡瑞利珠單抗在既往經(jīng)治晚期HCC研究的主要參與者之一，您在臨床收治患者的過程中，是否有令您印象深刻的病例?
林小燕教授:首先非常榮幸參加了卡瑞利珠單抗的該項臨床研究。在項目開展時，我們對此既充滿期待，又心有擔(dān)憂。但令人欣慰的是，后續(xù)入組的患者讓我們看到了卡瑞利珠單抗的可觀療效，其中一例原發(fā)性肝癌患者的診療過程令我印象深刻。患者在應(yīng)用卡瑞利珠單抗兩周期后，腫瘤明顯縮小，療效評估達(dá)PR，17個月后腫瘤(包括可疑性小病灶)完全消失，在診療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)也在對癥治療后有明顯好轉(zhuǎn) 。患者用藥至今已37個月，療效評估CR，不僅達(dá)到了無瘤生存，且生活質(zhì)量非常好，這是極為難得的。

病例
患者情況:64歲女性，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位1周”于2016年6月就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷原發(fā)性肝癌、乙肝病毒攜帶者。
診療經(jīng)過:
2016.06.06全麻下行“開腹右肝腫物切除術(shù)”，術(shù)后病理提示(右肝腫物)肝細(xì)胞癌，癌腫最大直徑8 cm，Ⅱ-Ⅲ級。
2016.07.07、2016.08.19局麻下行“肝動脈造影+肝動脈化療栓塞術(shù)” 。
2016.12.11復(fù)查影像學(xué)，考慮腫瘤進(jìn)展，行“CT引導(dǎo)下肝射頻消融術(shù)” 。
2017.02.24復(fù)查影像學(xué)，考慮腫瘤進(jìn)展，行“CT引導(dǎo)下肝動脈造影+藥物灌注+栓塞術(shù)” 。
2017.04復(fù)查影像學(xué)，考慮腫瘤進(jìn)展，予阿帕替尼靶向治療(具體治療不詳)，期間定期復(fù)查。2017.06自行停藥(具體情況不詳) 。
2017.08.04隨機(jī)入組卡瑞利珠單抗在既往經(jīng)過治療的晚期肝細(xì)胞癌患者中的隨機(jī)、平行對照、多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。
2017.08.04~2020.08.24予“卡瑞利珠單抗(3 mg/kg) D1、21，Q6W”治療26周期。
療效評估:
2017.09.29復(fù)查CT評價PR 。
2019.01.07復(fù)查CT評估CR 。
2020.01.17復(fù)查CT維持CR 。
2020.07.03復(fù)查CT維持CR 。
主要不良事件:
2017.11出現(xiàn)RCCEP AE2級，多次于皮膚科行“激光、冷凍”治療。
2017.12.13出現(xiàn)甲減AE2級，口服“左甲狀腺素片75 μg”替代治療至今。
【HCC 卡瑞利珠單抗在經(jīng)治晚期肝細(xì)胞癌患者中取得了顯著療效】2019.09始僅余右小腿1大小約2mmRCCEP 。
2019年6月治療后出現(xiàn)皮膚散在斑丘疹A(yù)E1級，現(xiàn)癥狀持續(xù) 。

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圖1 CT結(jié)果

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圖2 AFP結(jié)果
盡管免疫治療的整體有效率有待提升，但卻為肝癌患者帶來了新希望。另外，免疫治療一旦獲益，則極有可能長期獲益，患者生活質(zhì)量提升非常明顯，我認(rèn)為這是其魅力所在。后續(xù)我還有幸參加了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究，在此項研究中也有一些不錯的病例，希望以后能有機(jī)會與大家分享。
高危因素勤篩，全程監(jiān)控注意，卡瑞利珠單抗不良反應(yīng)心中有數(shù)且可控
Q3、您在應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療晚期HCC患者時，較為常見的不良反應(yīng)是什么?應(yīng)如何應(yīng)對處理?
林小燕教授:總體來看，不同PD-1單抗發(fā)生的不良反應(yīng)類型大致相似，而卡瑞利珠單抗特有的不良反應(yīng)為反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(RCCEP) 。研究發(fā)現(xiàn)，RCCEP的發(fā)生與療效正相關(guān) 。RCCEP大多發(fā)生于皮膚和黏膜上，主要有“紅痣型”、“珍珠型”、“桑葚型”、“斑片型”和“瘤樣型”5種類型，其常發(fā)生于用藥前期，且局部激光或藥物涂抹后很快消退，因此并不難處理。
除此以外，在應(yīng)用卡瑞利珠單抗時出現(xiàn)的不良反應(yīng)便多為PD-1單抗中的常見不良反應(yīng) 。對于這些不良反應(yīng)，常需分級對癥處理。如嚴(yán)重的免疫性不良反應(yīng)，需停藥并應(yīng)用激素治療，重者甚至要終生停藥。另外免疫性肝炎、間質(zhì)性肺炎、心肌炎、甲亢和甲減等，均為在應(yīng)用PD-1單抗時較為常見的不良反應(yīng)，雖然總體發(fā)生率不高，但需臨床醫(yī)生高度警惕。隨著PD-1單抗應(yīng)用的日益廣泛，也應(yīng)密切觀察罕見不良反應(yīng) 。因此在應(yīng)用免疫治療時，要格外注意不良反應(yīng)的高危因素篩查，對已有高危因素的患者應(yīng)慎用或禁用，對乙肝病毒感染的患者先行抗病毒治療，以提高用藥的安全性。另外，用藥的全程監(jiān)控也同樣重要，臨床醫(yī)生要做到用藥前對可能發(fā)生的不良反應(yīng)心中有數(shù)，用藥后及時發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確地處理不良反應(yīng) 。整體來說，若做到以上兩點，免疫治療的安全性便可控，且耐受性也相對較好。
卡瑞利珠單抗真實世界應(yīng)用需謹(jǐn)慎評估，關(guān)注患者免疫狀態(tài)與療效息息相關(guān)
Q4、晚期肝癌患者往往臨床情況較為復(fù)雜，這對其綜合管理提出了更高的要求。能否請您分享下在研究過程及臨床實踐中對晚期肝癌患者的全程管理經(jīng)驗?
林小燕教授:臨床研究的入排標(biāo)準(zhǔn)往往較為嚴(yán)格，但真實世界中的患者情況常常更為復(fù)雜。因此在卡瑞利珠單抗上市后，其真實世界的研究更為真實也更為重要，期待后續(xù)研究能獲得高級別循證學(xué)依據(jù)，為肝癌患者帶來安全性更高且療效更好的治療方案。
由于中國是乙肝大國，因此實際肝癌患者大多體能狀態(tài)不佳、分期較晚且肝功能較差，甚至合并有血小板較低和腹水等。對于這部分基線更差或情況較為復(fù)雜的患者，需在經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生仔細(xì)評估、明確診療風(fēng)險后，再嘗試應(yīng)用卡瑞利珠單抗方案治療。如對合并乙肝的肝癌患者，需先予抗病毒治療至病毒的DNA復(fù)制水平到一定程度，再行免疫治療。而對于肝功能較差的患者，需在嚴(yán)密檢測下，協(xié)同消化科等相關(guān)科室共同評估行免疫治療的安全性。歸根結(jié)底，我們還是希望能有更多的肝癌患者，在方案安全可控的情況下從免疫治療中獲益。
呼吁臨床醫(yī)生能夠在真實世界中更多地關(guān)注體能評分較差的患者，特別是其應(yīng)用卡瑞利珠單抗后的療效及安全性結(jié)果，因為免疫治療的療效與患者的免疫狀態(tài)息息相關(guān)，免疫狀態(tài)越好、免疫治療應(yīng)用越早則療效越好。期望卡瑞利珠單抗在肝癌一線治療獲得陽性結(jié)果，為更多肝癌患者帶來治療福音。
肝癌診療探索之路百花齊放，卡瑞利珠單抗聯(lián)合方案進(jìn)軍一線值得期待
Q5、若卡瑞利珠單抗進(jìn)軍肝癌一線治療，您認(rèn)為下一步需要進(jìn)行哪些探索或研究?
林小燕教授:卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，從目前入組患者的診療結(jié)果來看，結(jié)果值得期待。我想進(jìn)軍肝癌一線治療尚需循證學(xué)證據(jù)支持，但這也是所有人對卡瑞利珠單抗聯(lián)合方案的期許。
目前PD-1單抗單藥一線應(yīng)用的有效率不到20%，但聯(lián)合應(yīng)用的有效率明顯提高。因此，結(jié)合目前多瘤種中的研究數(shù)據(jù)來看，我認(rèn)為肝癌領(lǐng)域中最值得期待的便是PD-1單抗與抗血管生成靶向藥物的聯(lián)合。除此以外，雙免的聯(lián)合也展現(xiàn)出了可觀的應(yīng)用前景。現(xiàn)下聯(lián)合用藥方案探索之路百花齊放，而免疫治療大放異彩。期待后續(xù)能有更多更好的數(shù)據(jù)支持晚期肝癌的一線治療。
編輯整理丨中國醫(yī)學(xué)論壇報可頌