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突破！東南大學楊芳/顧寧開發(fā)新的材料，更好的靶向膠質母細胞瘤


專門針對多形性膠質母細胞瘤 (GBM) 血管和積極增強腦血腫瘤屏障 (BBTB) 的通透性是 GBM 的有效療法開發(fā)的兩個極其困難的挑戰(zhàn) 。
2021年6月9日 ， 東南大學楊芳及顧寧共同通訊在Advanced Materials（IF=27.40） 在線發(fā)表題為“Sphingosine 1-Phosphate Liposomes for Targeted Nitric Oxide Delivery to Mediate Anticancer Effects against Brain Glioma Tumors”的研究論文 ， 該研究描述了一種脂質體藥物遞送系統(tǒng) (S1P/JS-K/Lipo) ， 該系統(tǒng)遞送一氧化氮 (NO) 前藥 JS-K ， 使用 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 信號分子作為主動靶向脂質配體 ， 作用于 GBM 腫瘤 。
結果表明 ， S1P/JS-K/Lipo 在caveolin-1 介導的胞吞作用的幫助下主動穿透BBTB ， 并證明該系統(tǒng)與在GBM 細胞上高度表達的S1P 受體（S1PRs）特異性相互作用 。 GBM 小鼠模型中的無損超聲成像也用于觀察 JS-K 產生的微型 NO 氣泡 ， 這是由駐留在 GBM 細胞中的谷胱甘肽 S-轉移酶 (GST) 催化的 。 鑒于這些 NO 氣泡在體內強烈促進 GBM 細胞死亡 ， S1PR 靶向脂質體遞送系統(tǒng)成功實現 BBTB 滲透和腫瘤靶向遞送復雜的多組分藥物方案 ， 這代表了針對 GBM 和其他特征性癌癥的靶向治療的有前途的方法 。

突破！東南大學楊芳/顧寧開發(fā)新的材料，更好的靶向膠質母細胞瘤
本文插圖


多形性膠質母細胞瘤 (GBM) 是 WHO IV 級星形細胞瘤 ， 占所有膠質瘤的大部分 (60-70%) 。 它是中樞神經系統(tǒng) (CNS) 的侵襲性原發(fā)腫瘤 ， 少于 6% 的五年生存率 。 GBM 目前的標準治療是使用吉非替尼、厄洛替尼和替莫唑胺化療藥物 。 然而 ， 由于靶向效率低和 P-糖蛋白 (P-gp) 外排泵相關的耐藥性 ， 這些（或相關的改良療法）均未顯示出相對于 GBM 治療的安慰劑在統(tǒng)計學上的穩(wěn)健改善 。
限制針對 GBM 的有效藥物治療的主要挑戰(zhàn)包括：1）缺乏易受有效干預的已證實靶點；2) 由于血腦腫瘤屏障 (BBTB) 的物理和生化功能 ， 腫瘤部位的治療積累水平低 。 這種 BBTB 滲透問題尤其具有挑戰(zhàn)性 ， 因為不均勻的滲透性和活性癌細胞周圍 BBTB 微環(huán)境中的藥物流出會嚴重阻礙藥物對原發(fā)性腦腫瘤的療效 。
據報道 ， 一氧化氮 (NO) 在腫瘤生物學中起著重要作用 。 高濃度 NO 的施用已被證明會引起亞硝化應激 ， 隨后誘導癌細胞凋亡 。 雖然這種療法在癌癥治療方面表現出強大的潛力 ， 迄今為止 ， 大多數 NO 遞送劑的半衰期短、生物利用度低和腫瘤靶向性差 ， 限制了體內療效 。
為了克服這些挑戰(zhàn) ， 該研究描述了一種脂質體藥物遞送系統(tǒng) (S1P/JS-K/Lipo) ， 該系統(tǒng)遞送一氧化氮 (NO) 前藥 JS-K ， 使用 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 信號分子作為主動靶向脂質配體 ， 作用于 GBM 腫瘤 。 臨床報告表明 ， GBM 中 S1P 濃度顯著升高；鑒于生物活性脂質 S1P 信號分子與 1-磷酸鞘氨醇受體 (S1PR) 的跨膜 G 蛋白偶聯(lián)受體家族之間具有特定的高親和力 ， 這些信號分子有可能使靶向 NO 治療劑遞送至 GBM 的腫瘤細胞 。
基于這些廣泛的數據 ， 該研究選擇了生物活性 S1P 分子作為 BBTB 受體靶標 ， 用于建立原位 GBM 靶向給藥平臺的概念驗證工作 。 此外 ， 該研究選擇 JS-K NO 前藥作為治療診斷劑 ， 以利用高濃度的原位 NO 產生來誘導抗癌作用并提供超聲成像來監(jiān)測靶標參與 。 通過將脂質體藥物遞送平臺與 S1P 分子相結合 ， 該研究證明 S1P/JS-K/Lipo 能夠對 BBTB 內皮細胞產生特異性反應 ， 并在 Transwell 體外系統(tǒng)中提高對神經膠質瘤細胞的靶向效率 。 此外 ， 該研究闡明了 S1P/JS-K/Lipo 的 BBTB 穿越機制是由 Cavelion-1 增強的內吞作用和 P-gp 外排抑制介導的 。
【突破！東南大學楊芳/顧寧開發(fā)新的材料，更好的靶向膠質母細胞瘤】總之 ， 鑒于這些 NO 氣泡在體內強烈促進 GBM 細胞死亡 ， S1PR 靶向脂質體遞送系統(tǒng)成功實現 BBTB 滲透和腫瘤靶向遞送復雜的多組分藥物方案 ， 這代表了針對 GBM 和其他特征性癌癥的靶向治療的有前途的方法 。

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