精準免疫新標桿丨K藥將再添一線治療重磅適應(yīng)證

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2021年6月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗注射液（國內(nèi)俗稱“K藥” ，商品名：可瑞達?）的一個新適應(yīng)證的上市申請（受理號：JXSS2000063國）狀態(tài)已從“在審評審批中”轉(zhuǎn)為“在審批” ，意味著該適應(yīng)證申請已完成技術(shù)評審，進入行政審批流程，有望在近日獲批。

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據(jù)悉， K藥該適應(yīng)證的上市申請是基于III期臨床研究KEYNOTE-177 的結(jié)果。此前，基于同一項研究結(jié)果， K藥已分別于2020年6月和2021年1月在美國和歐盟獲批單藥用于一線治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）基因特征的不可切除/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）。
該適應(yīng)證一旦獲批， K藥將成為國內(nèi)首個依據(jù)MSI-H/dMMR狀態(tài)指導(dǎo)臨床實踐的PD-1免疫檢查點抑制劑，這是國內(nèi)精準免疫治療的一個里程碑。
KEYNOTE-177研究是首個比較PD-1單藥和標準化療用于一線MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療取得陽性結(jié)果的頭對頭III期臨床研究。該研究結(jié)果于2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會首次發(fā)布1 ，即引起轟動。此后不到一個月（2020年6月29日），美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）“閃電”批準K藥單藥用于一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR的結(jié)直腸癌。 KEYNOTE-177研究結(jié)果也隨后于2020年12月刊登于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

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在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤（ASCO GI）大會上，KEYNOTE-177公布了最終的無疾病進展生存（PFS）分析和PFS2（從隨機分組進展到后線治療出現(xiàn)進展或任何原因死亡的時間）分析結(jié)果2 。

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結(jié)果顯示， K藥單藥一線治療“碾壓”化療±貝伐單抗或西妥昔單抗對照組：

在接近60%的化療組交叉接受了PD-1/PD-L1免疫治療的情況下， K藥組的PFS2顯示優(yōu)于化療組， K藥PFS2未達到，對照組為23.5個月（HR=0.63；95%CI：0.45~0.88）；
K藥單藥一線治療的中位PFS（16.5個月）是對照化療組（8.2個月）的兩倍（HR=0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.0002）；
K藥組的客觀緩解率（ORR）為43.8% ，化療組為33.1%；
K藥組的緩解持續(xù)時間（DOR）未達到（2.3+~41.4+），化療組中位DOR為10.6個月（2.8~37.5+）；K藥組和化療組在24個月時的DOR率分別為83%和35%；
K藥組3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為22%，僅是對照組（66%）的三分之一。

KEYNOTE-177是繼2016年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)（ESMO）大會首次公布研究結(jié)果的KEYNOTE-024和2019年ASCO首次公布的臨床研究結(jié)果KEYNOTE-0483 4之后， K藥又一次僅憑借單藥治療即“碾壓”既往一線標準治療方案，并徹底改變晚期實體瘤治療臨床實踐。
KEYNOTE-177的OS結(jié)果在剛剛結(jié)束（6月8日）的2021 ASCO大會公布，摘要結(jié)果顯示，在中位隨訪逾44個月（K藥治療組44.5[36.0-60.3]個月, 對照組44.4[36.2-58.6]個月時）， K藥組的中位OS尚未達到，死亡風(fēng)險降低5 26%（HR 0.74; 95% CI, 0.53-1.03; P=0.0359），對照組中位OS為36.7個月；在有60%的對照組患者出現(xiàn)疾病進展后接受PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的干擾情況下， K藥治療組仍顯示了OS獲益趨勢，在36個月時， 61%接受K藥治療的患者仍然存活，對照組為50% 。

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此次發(fā)布摘要也更新了PFS ，以及ORR和安全性等次要終點的數(shù)據(jù)分析結(jié)果：

K藥組的中位PFS為16.5個月，是對照化療組（8.2個月）的兩倍（HR=0.59；95%CI：0.45~0.79；P=0.0002）；
K藥組最終確定的ORR為45.1%（20 CR, 49 PR) ，對照組為33.1%(6 CR, 45 PR)；
K藥組的中位DOR未達到(2.3+~53.5+) ，對照組為10.6 個月 (2.8~48.3+)；
K藥組3級以上TRAE發(fā)生率為21.6% ，對照組為66.4% 。

ASCO官網(wǎng)公布的研究摘要指出， K藥單藥一線治療MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌帶來顯著的PFS改善和更優(yōu)的安全性。
值得注意的是， K藥即將“斬獲”的單藥一線治療MSI-H/dMMR的mCRC適應(yīng)證也將是繼其在晚期非小細胞肺癌、二線局部晚期和轉(zhuǎn)移性食管鱗癌、轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌治療領(lǐng)域獲批單藥治療精選人群適應(yīng)證之后，又一個在生物標志物指導(dǎo)下實施精準PD-1治療的適應(yīng)證，讓K藥成為國內(nèi)當之無愧的“精準免疫之王” ，為這部分mCRC患者帶來的不僅是長期生存的可能，而且是“去化療”的高質(zhì)量生存。