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痛風(fēng)管理的爭議


痛風(fēng)是全球最常見的炎性關(guān)節(jié)炎 ， 中國估計(jì)患病率為1.1% ， 美國估計(jì)為3.9% 。 與其他炎性關(guān)節(jié)炎相比 ， 痛風(fēng)歷史悠久 ， 病生理機(jī)制相對明確 ， 有有效藥物（雖然選擇不多） ， 臨床治療目標(biāo)相對清晰——似乎是一個(gè)沒有太多疑問的疾病 ， 但其實(shí)痛風(fēng)的管理仍有很多爭議 ， 例如 ， 啟動(dòng)降尿酸治療的時(shí)機(jī) ， 最佳降尿酸治療 ， 預(yù)防治療的療程 ， 共病對治療的影響等 。 出現(xiàn)爭議的根本 ， 是證據(jù)的不統(tǒng)一、不完善 。
何時(shí)開始降尿酸：首次發(fā)作后？多次發(fā)作后？
當(dāng)血中尿酸水平過高 ， 超過飽和濃度 ， 單鈉尿酸鹽（MSU）結(jié)晶就容易析出、沉積 ， 誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作 。 因此 ， 要 “永久” 消除痛風(fēng)發(fā)作和關(guān)節(jié)損傷的隱患 ， 就需要降低尿酸水平 ， 當(dāng)前實(shí)施的是達(dá)標(biāo)治療策略 ， 即將血尿酸水平降低至6 mg/dl或以下 。 然而 ， 目前尚未就啟動(dòng)降尿酸治療的時(shí)機(jī)達(dá)成共識(shí) 。
一些觀點(diǎn)認(rèn)為 ， 在首次痛風(fēng)發(fā)作前 ， MSU結(jié)晶已經(jīng)悄悄地在關(guān)節(jié)中 “潛伏” 了多年 ， 因此在痛風(fēng)首次發(fā)作后就應(yīng)該開始降尿酸治療 ， 延遲治療只會(huì)使MSU結(jié)晶進(jìn)一步沉積 ， 繼續(xù)刺激炎癥反應(yīng) ， 從而損傷關(guān)節(jié) 。 另外在合并共病的患者中 ， 雖然相關(guān)證據(jù)還不充分 ， 但也建議早期啟動(dòng)降尿酸治療 。
相反 ， 鑒于無癥狀高尿酸血癥患者也可以存在MSU結(jié)晶沉積 ， 一些觀點(diǎn)認(rèn)為 ， 痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作后才會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)石和嚴(yán)重發(fā)作 ， 因此可以在反復(fù)發(fā)作后再開始降尿酸治療 。 這是當(dāng)前的主流策略 ， 即在痛風(fēng)多次發(fā)作或有其他合并情況時(shí)才啟動(dòng)降尿酸治療 ， 如ACR指南建議：過去一年內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作≥2 次 ， 或有痛風(fēng)石 ， 或有痛風(fēng)相關(guān)的影像學(xué)損害證據(jù)的患者推薦開始降尿酸治療 ， 而對CKD 3期 ， 血尿酸＞9 mg/dl或有尿石癥的患者條件性推薦降尿酸治療 。
急性發(fā)作期到底可不可以降尿酸？
【痛風(fēng)管理的爭議】有人說 ， “急性發(fā)作期不可以降尿酸治療 ， 這還用問嗎”？的確 ， 一般認(rèn)為 ， 痛風(fēng)急性發(fā)作期降尿酸治療 ， 會(huì)加重病情或延長痛風(fēng)發(fā)作的時(shí)間 。 還有回顧性研究顯示 ， 在痛風(fēng)急性發(fā)作期降尿酸 ， 首次發(fā)作后12周內(nèi)痛風(fēng)再次發(fā)作的頻率增加 。 因此通常建議在急性發(fā)作完全平息 ， 如14天后再開始降尿酸治療 。
但也有研究顯示 ， 急性發(fā)作期降尿酸治療有助于提高依從性 ， 減少就醫(yī)次數(shù) 。 一項(xiàng)小樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）中 ， 痛風(fēng)發(fā)作第1~14天給予別嘌醇100 mg ， 隨后在第15-28天給予別嘌醇200 mg治療 ， 與安慰劑相比 ， 并未延長或加重急性發(fā)作 。 另外一項(xiàng)小樣本RCT在痛風(fēng)發(fā)作后的前10天內(nèi)給予別嘌醇300 mg或安慰劑治療 ， 發(fā)作后第11~30天均給予別嘌醇 300 mg治療 ， 并同時(shí)給予秋水仙堿和NSAID預(yù)防 。 結(jié)果顯示 ， 在30天觀察期內(nèi) ， 別嘌醇治療并未加重痛風(fēng)的發(fā)作 。
別嘌醇具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 ， 在急性期應(yīng)用對控制病情究竟有無幫助？這還需進(jìn)一步研究 。 另外 ， 相關(guān)研究多圍繞別嘌醇 ， 如果選擇其他降尿酸藥 ， 如非布司他和苯溴馬隆 ， 會(huì)不會(huì)有不一樣的結(jié)果？未來也還需要探索 。
降尿酸藥物有高下之分嗎？
當(dāng)前市場上成熟的降尿酸藥并不多 ， 我國推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風(fēng)患者降尿酸治療的一線用藥 ， 推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線用藥 。 它們之間有高下之分嗎？
別嘌醇是老牌降尿酸藥 ， 療效顯著、價(jià)格低廉 ， 臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富 。 然而 ， 它在中國人群中存在一個(gè)隱患 ， 即別嘌醇超敏反應(yīng) ， 一旦發(fā)生 ， 致死率高達(dá)30% 。 別嘌醇超敏反應(yīng)的發(fā)生與HLA-B*5801存在明顯相關(guān)性 ， 且漢族人群攜帶該基因型的頻率為10%～20% 。 因此 ， 亞裔人群若要應(yīng)用別嘌醇 ， 建議檢測HLA-B*5801基因 。
非布司他的問題在于心血管死亡風(fēng)險(xiǎn) 。 有研究（CARES研究）顯示 ， 非布司他相對別嘌醇 ， 使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加22% ， 心血管相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加34% 。 因此2019年 ， 美國FDA對其做出了黑框警告 。 但另外一項(xiàng)研究（FAST）納入了歐洲六千多例60歲以上的痛風(fēng)患者 ， 既往接受別嘌醇治療6年尿酸仍不達(dá)標(biāo)且不合并CVD高危因素的患者隨機(jī)分組接受別嘌醇或非布司他治療 。 主要終點(diǎn)為因非致死性心肌梗死或生物標(biāo)志物陽性的急性冠脈綜合征、非致死性卒中或CVS死亡住院的復(fù)合終點(diǎn) 。 結(jié)果顯示 ， 在主要終點(diǎn)上 ， 非布司他不劣于別嘌醇 ， 長期應(yīng)用不增加死亡風(fēng)險(xiǎn) 。 但要注意的是 ， CARE研究中所有患者均合并CVD ， 而FAST研究中僅33%的患者有CVD 。 不過 ， 在亞裔人群中 ， 非布司他增加心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)并無足夠的證據(jù) 。

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