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EGFR突變肺癌一線治療新思路，創新口服雙靶藥顯獨特優勢




EGFR突變肺癌一線治療新思路，創新口服雙靶藥顯獨特優勢
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非小細胞肺癌中有50%的患者存在EGFR基因突變 ，針對EGFR的靶向藥物不斷更新迭代 ， 耐藥問題卻始終存在 。 如何改善耐藥問題呢？一個辦法是將EGFR靶向藥和抗血管生成靶向藥物聯合使用 。
靶向藥物的分類
腫瘤治療已經進入精準醫療時代 ， 而精準治療的前提是分子診斷 。
針對非小細胞肺癌 ， 已經有多種靶向藥物療法：
· 直接針對腫瘤的驅動基因突變 ， 如EGFR基因突變的靶向藥物吉非替尼 ， 厄洛替尼和奧希替尼 。
· 腫瘤血管生成環節的關鍵因子是血管內皮生長因子受體（VEGFR） ， 它影響腫瘤微環境 ， 與腫瘤的復發轉移密切相關 。 經過多年努力 ， 科學家已經研制出多種針對VEGFR的藥物 ， 包括貝伐單抗、阿帕替尼和侖伐替尼等等 。
目前 ， 科學家正致力于探討多種治療方法的組合 ， 研究數據表明 ， 通過同時阻斷VEGFR和EGFR的兩個靶點 ， 可能會是未來非小細胞肺癌的治療新選擇 。
近期發布在《胸部腫瘤學雜志》雜志的一篇研究 ， 報道了聯合兩種靶向治療策略的國內首個三期臨床試驗：將抗血管生成靶向藥物阿帕替尼與EGFR第一代靶向藥物吉非替尼聯合 ， 可以有效延長患者的無進展生存期 。
強強聯合 ， 無進展生存時間延長了3.5個月
ACTIVE研究是一項在國內30家醫院開展的多中心、雙盲、安慰劑對照三期臨床試驗 ， 旨在探討阿帕替尼聯合吉非替尼用于晚期（IIIB或IV期）非鱗非小細胞肺癌的一線治療的療效和安全性 ， 其對照組為安慰劑聯合吉非替尼 。 入組患者皆攜帶EGFR基因突變 ， 且之前沒有經過系統治療 。
患者分為兩組 ， 試驗組和對照組的用藥情況如下：
· 試驗組：共計157人 ， 每天口服吉非替尼250毫克 ， 阿帕替尼500毫克；
· 對照組：共計156人 ， 每天口服吉非替尼250毫克 ， 同步使用安慰劑對照 。
阿帕替尼聯合吉非替尼治療組的中位無進展生存期為13.7個月 ， 對照組的中位無進展時間為10.2個月 ， 阿帕替尼的加入將中位無進展生存期延長了3.5個月 ， 疾病進展或死亡風險下降29%（HR為0.71） 。 （圖1）
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圖1.阿帕替尼聯合吉非替尼一線治療肺癌無進展生存期
亞組分析結果進一步表明 ， 多數患者均能從阿帕替尼+吉非替尼策略中獲益 ， 受益人群廣泛（圖2） 。
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圖2 亞組分析
抗血管生成藥能增加分子靶向治療的緩解深度
阿帕替尼聯合吉非替尼治療組的客觀緩解率和疾病控制率分別為77.1%和84.7% ， 這與安慰劑聯合吉非替尼的數值大致相當（圖3） 。

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圖3.阿帕替尼聯合吉非替尼一線治療EGFR陽性肺癌療效數據
這是否表明阿帕替尼的聯用并沒有增加吉非替尼對腫瘤的短期緩解效果呢？事實并非如此 。 經過更細致的分析發現 ， 阿帕替尼增加了吉非替尼對腫瘤的緩解深度 ， 接受聯合治療達到緩解者 ， 腫瘤縮小較對照組更為明顯（圖4） 。

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圖4 .阿帕替尼聯合吉非替尼組（A）與對照組（B）的腫瘤緩解深度瀑布圖
聯合療法整體安全可耐受
安全性也是評估聯合治療可行性的重要方面 。 研究表明 ， 兩組患者的生活質量（QoL）并無很大差異 。 聯合治療整體安全 ， 最常見的3級及以上治療相關不良事件為高血壓（46.5%）和蛋白尿（17.8%） ， 而對照組則為ALT升高（10.4%）和AST升高（3.2%） 。
展望
該試驗結果表明 ， 阿帕替尼能“增效”吉非替尼 ， 使患者的無進展生存期獲益時間顯著延長 ， 且腫瘤緩解更為徹底 。 這一聯合治療方案整體安全可耐受 ， 并且兩種都是口服用藥 ， 患者用藥的依從性也比較容易掌握 ， 總體而言這一方案可行性高 。
隨著腫瘤藥物的不斷研發 ， 針對不同機制協同作用的探討也越來越多 ， 這有助于不同藥物聯合治療策略逐漸走入臨床 。 抗腫瘤血管生成聯合驅動基因靶向治療 ， 或能為臨床腫瘤患者的精準治療帶來新的手段 ， 我們期待其早日獲批用于臨床 。

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