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核受體調(diào)控膠質(zhì)瘤PD-L1新機制





責編 | 翊竑


核受體調(diào)控膠質(zhì)瘤PD-L1新機制
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核受體（Nuclear receptor）家族是國際公認的藥物靶標 。 核受體功能異常與癌癥、代謝性疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展直接相關(guān) 。 據(jù)統(tǒng)計 ， 在現(xiàn)有臨床藥物中 ， 核受體靶向藥物占全球醫(yī)藥市場的10-15% 。 在抗腫瘤領(lǐng)域 ， 核受體靶向藥物在癌癥的治療中取得巨大成功 ， 如雌激素受體靶向藥物他莫昔芬、雄激素受體靶向藥物恩雜魯胺等 。 因此 ， 針對核受體發(fā)掘腫瘤新靶點將為抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)提供新的源頭 ， 對研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物具有積極意義 。

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)高發(fā)腫瘤 ， 高級別膠質(zhì)瘤惡性程度高、易復發(fā)且預后不良 ， 膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）五年平均生存期低于5% 。 近年來 ， 免疫治療在惡性膠質(zhì)瘤上做了非常積極的探索 ， 如免疫檢查點抑制 ， CAR-T細胞治療和腫瘤新抗原疫苗等 ， 但膠質(zhì)瘤特殊的免疫抑制微環(huán)境帶來很大的挑戰(zhàn) 。 因此 ， 探究膠質(zhì)瘤的免疫微環(huán)境調(diào)控機制對改善其免疫治療療效至關(guān)重要 。

已有報導顯示GBM組織表達PD-L1 ， 為膠質(zhì)瘤免疫檢查點PD-1/PD-L1治療提供了理論基礎(chǔ)【1】 。 針對PD-1/PD-L1靶點的一系列臨床研究也顯示單抗治療對復發(fā)GBM的臨床獲益有限 ， 但仍是有希望的方向【2】 。 研究PD-L1在腫瘤細胞中的調(diào)控機制對提高PD-1/PD-L1的治療效果和改善耐藥具有重要意義 。 然而 ， 膠質(zhì)瘤細胞表面PD-L1的水平如何受到調(diào)節(jié) ， 其表達如何進一步影響腫瘤控制和預測治療反應 ， 目前尚不清楚 。

近期 ， 南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院臨床醫(yī)學創(chuàng)新中心吳丁蘭團隊在The Journal for Immunotherapy of Cancer上發(fā)表題為 Orphan nuclear receptor TLX promotes immunosuppression via its transcriptional activation of PD-L1 in glioma 的研究論文 。 該研究首次揭示了孤兒核受體TLX在膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境調(diào)控中的重要功能 ， 闡明了TLX轉(zhuǎn)錄激活PD-L1的分子機制 ， 提出了TLX拮抗劑聯(lián)合PD-1抗體抑制膠質(zhì)瘤的新策略 ， 為惡性膠質(zhì)瘤聯(lián)合免疫治療提供了新方向 。


核受體調(diào)控膠質(zhì)瘤PD-L1新機制
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核受體TLX參與腦腫瘤發(fā)生發(fā)展 ， 主要與神經(jīng)干細胞的自我更新相關(guān) ， 但之前的研究均為小鼠轉(zhuǎn)基因模型上的探討【3】 。 此研究從臨床膠質(zhì)瘤出發(fā) ， 研究了TLX與膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境和PD-L1的表達關(guān)系 ， 證明了TLX高表達與膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境、IDH分子分型和不良預后有關(guān) 。 腦膠質(zhì)瘤的免疫微環(huán)境由腫瘤細胞、免疫細胞（包括巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞、 髓系來源抑制性細胞MDSC、調(diào)節(jié)性T細胞Treg、NK細胞）及其分泌的各類因子等組成 。 相比于其他實體腫瘤 ， 腦膠質(zhì)瘤具有獨特的免疫微環(huán)境【4】 。 在膠質(zhì)瘤組織中 ， 小膠質(zhì)細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（統(tǒng)稱為GAM）是膠質(zhì)瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的免疫細胞 ， 約占腫瘤實體的一半 。 有意思的是 ， 有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）表面除了表達PD-L1（與腫瘤細胞共同形成對T細胞的免疫抑制） ， 同時還表達PD-1 ， 且阻斷巨噬細胞上的PD-1能顯著增強TAM的吞噬功能 ， 減緩腫瘤的生長【5】 。 該研究通過全景免疫熒光染色的方法 ， 發(fā)現(xiàn)TLX主要在腫瘤細胞（而非免疫細胞）上表達 ， 并證實了PD-L1在腫瘤細胞和TAM上陽性染色 ， 同時證明了PD-1不僅會在出現(xiàn)在TILs上也會出現(xiàn)在CD163+TAM上 ， 表明膠質(zhì)瘤細胞上的PD-L1能與TAMs與TILs上的PD-1結(jié)合介導免疫抑制 。


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進一步研究發(fā)現(xiàn) ， 將TLX敲除的鼠膠質(zhì)瘤細胞皮下或顱內(nèi)種植至免疫功能完善的小鼠體內(nèi) ， 腫瘤生長減慢 ， 腫瘤中浸潤的CD4+ T、CD8+ T細胞增加 ， 而PD-1+T和CD206+ M2 TAMs浸潤細胞減少 ， 表明抑制TLX能通過恢復膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境抗腫瘤活性進而抑制體內(nèi)腫瘤生長 。 同時 ， 新近發(fā)現(xiàn)的TLX抑制劑ATRAL可以顯著抑制膠質(zhì)瘤生長 。 該研究還明確了TLX調(diào)控PD-L1轉(zhuǎn)錄活性的分子機制 。

綜上 ， 這項研究發(fā)現(xiàn)TLX能通過轉(zhuǎn)錄激活PD-L1的表達介導膠質(zhì)瘤的免疫抑制微環(huán)境從而促進腫瘤的惡性進展 ， 腫瘤細胞上升高的PD-L1能與TAMs和TILs上的PD-1結(jié)合介導免疫抑制 ， 聯(lián)合靶向核受體TLX有利于改善膠質(zhì)瘤的免疫治療效果 。


核受體調(diào)控膠質(zhì)瘤PD-L1新機制
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該項研究的第一作者和通訊作者均來自南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院 ， 研究生周嘉懿、病理科裴小娟教授 ， 博士后楊英桂為共同第一作者 ， 通訊作者為臨床醫(yī)學創(chuàng)新中心吳丁蘭副研究員、李欣研究員、神經(jīng)外科毛捷教授 。 該項研究是基礎(chǔ)研究、病理科和神經(jīng)外科團隊緊密合作成果 ， 對惡性膠質(zhì)瘤新藥物開發(fā)具有重要意義 。

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