91精品国产手机在线-白筒袜嫩萝双腿之间乳白液体-青青操手机在线视频观看-日本中文字幕人妻日韩-日韩精品在线观看视频网站-天堂资源中文最新版在线一区-欧美专区一区二区三区-国产综合亚洲欧美在线-国产精品久久久久久福利69堂

  1. 首頁 > 健康養(yǎng)生 >

精雕細琢，直擊軟肋！抗體微雕的藝術讓抗HER2治療更上一層樓｜奇點深度( 三 )


本文插圖



馬吉妥昔單抗與曲妥珠單抗在HER2的結合能力上表現(xiàn)一致

與野生型的Fc結構域相比 ， 馬吉妥昔單抗與激活型受體CD16A的兩個等位基因的親和力顯著增加 ， 而與抑制型受體CD32B的親和力顯著下降 。

精雕細琢，直擊軟肋！抗體微雕的藝術讓抗HER2治療更上一層樓｜奇點深度
本文插圖
馬吉妥昔單抗與激活型受體CD16A的兩個等位基因的親和力顯著增加 ， 而與抑制型受體CD32B的親和力顯著下降 。

改造后抗體對于FcγR親活力的改變也直接影響了抗體引發(fā)的ADCC效應 。 與野生型的Fc結構域抗體相比 ， 馬吉妥昔單抗能夠引發(fā)更強的ADCC效應 。 同時 ， 在攜帶人類CD16A-F158的轉基因小鼠中 ， 馬吉妥昔單抗也表現(xiàn)出了更高的抗腫瘤活性 。

那么 ， 抗體微雕對于ADCC效應的提升能否進一步轉化為真實的臨床獲益呢？畢竟 ， 任何有關藥效提升的結構改造如果不能最終體現(xiàn)在臨床獲益上 ， 將都是徒勞無功的 。 只有拿出強有力的臨床獲益數(shù)據(jù) ， 才能最終驗證臨床前的假設 。


精雕細琢，直擊軟肋！抗體微雕的藝術讓抗HER2治療更上一層樓｜奇點深度
本文插圖



2015年8月 ， 馬吉妥昔單抗在17個國家/地區(qū)的536名患者中啟動了與曲妥珠單抗頭對頭的SOPHIA 3期臨床試驗[18] 。

536名曾經(jīng)接受過2種以上抗HER2治療后疾病進展的乳腺癌患者 ， 被隨機分配接受馬吉妥昔單抗+化療（n = 266）或曲妥珠單抗+化療（n = 270）治療 。 結果顯示 ， 與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比 ， 馬吉妥昔單抗聯(lián)合化療顯著降低了疾病進展或死亡風險（HR = 0.76；95％CI,0.59-0.98；P = 0.033） ， 兩組的中位無進展生存期分別為5.8個月和4.9個月 。


精雕細琢，直擊軟肋！抗體微雕的藝術讓抗HER2治療更上一層樓｜奇點深度
本文插圖



馬吉妥昔單抗聯(lián)合化療顯著降低了疾病進展或死亡風險

這也是首個在與曲妥珠單抗聯(lián)合化療頭對頭三期研究中 ， 取得陽性結果的抗HER2靶向療法 。 2020年12月16日 ， 美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）正式批準馬吉妥昔單抗上市 ， 與化療聯(lián)合 ， 用于治療成人轉移性HER2陽性乳腺癌患者 ， 這些患者接受過至少兩種抗HER2方案治療 ， 并且至少有一個方案針對轉移性疾病 。

相信在不久的未來 ， 抗體微雕的藝術也會給中國患者帶來更多獲益 。

參考資料：

1.Dustin M L. Opening the Frontier of the T Cell Surface: Schlossman and Goldstein[J]. The Journal of Immunology, 2013, 190(11): 5343-5345.

2.KHLER, G., MILSTEIN, C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 256, 495–497 (1975).

3.Mullard A. FDA approves 100th monoclonal antibody product. Nat Rev Drug Discov. 2021 May 5.

4.Bazell R. Her-2: The making of herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[M]. Random House, 2011.

5.Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. science, 1987, 235(4785): 177-182.

6. Jiang XR, Song A, Bergelson S, Arroll T, Parekh B, May K, Chung S, Strouse R, Mire-Sluis A, Schenerman M. Advances in the assessment and control of the effector functions of therapeutic antibodies. Nat Rev Drug Discov. 2011 Feb;10(2):101-11.

7.Spector NL, Blackwell KL: Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2- positive breast cancer. J Clin Oncol 2009, 27:5838-5847.

8.Siberil, S. et al. FcγR: the key to optimize therapeutic antibodies? Crit. Rev. Oncol. Hematol. 62, 26–33 (2007).

9.Nimmerjahn, F. & Ravetch, J. Fcγ receptors as regulators of immune responses. Nature Rev. Immunol. 8, 34–47 (2008).

10.Lazar, G. A. et al. Engineered antibody Fc variants with enhanced effector function. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 4005–4010 (2006).

11.HurvitzSA,BettingDJ,SternHM,etal.Analysis of Fcγ receptor IIIa and IIa polymorphisms: lack of correlation with outcome in trastuzumab-treated breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2012;18(12): 3478-3486.

12.NortonN,OlsonRM,PegramM,etal. Association studies of Fcγ receptor polymorphisms with outcome in HER2+ breast cancer patients treated with trastuzumab in NCCTG (Alliance) Trial N9831. Cancer Immunol Res. 2014;2(10):962-969.

13.Sullivan KE, Jawad AF, Piliero LM, Kim N, Luan X, Goldman D, Petri M: Analysis of polymorphisms affecting immune complex handling in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2003, 42:446-452.

14.yogoku C, Dijstelbloem HM, Tsuchiya N, Hatta Y, Kato H, Yamaguchi A,Fukazawa T, Jansen MD, Hashimoto H, van De Winkel JG, Kallenberg CG, Tokunaga K: Fcgamma receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic lupus erythematosus: contribution of FCGR2B to genetic susceptibility. Arthritis Rheum 2002, 46:1242-1254.

推薦閱讀