精雕細(xì)琢，直擊軟肋！抗體微雕的藝術(shù)讓抗HER2治療更上一層樓

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那是一個(gè)遍地都是黃金的時(shí)代。

上世紀(jì)70年代，抗體藥物研發(fā)開啟了掘金時(shí)代。哈佛醫(yī)學(xué)院著名免疫學(xué)家Stuart Schlossman成為這場西部狂野角逐中速度最快的神槍手[1] 。

站在那個(gè)歷史檔口，抗體藥物的宏偉藍(lán)圖已經(jīng)有了隱約的輪廓。

首先，抗體結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特征的關(guān)鍵科學(xué)問題已經(jīng)被逐一攻破；其次，在1975年， Georges Khler 和César Milstein 在頂級期刊《自然》上公布了革命性的雜交瘤技術(shù)[2] ，將大規(guī)模抗體制備的夢想照進(jìn)了現(xiàn)實(shí) 。

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Georges Khler 和César Milstein因雜交瘤技術(shù)獲得1984年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎

此時(shí) ， Schlossman教授正癡迷于研究T細(xì)胞的生物學(xué)特征。 1979年， Schlossman和他的合作者鑒定出了三種針對T細(xì)胞抗原的單克隆抗體，其中一種被稱為OKT3 。很快，研究人員就發(fā)現(xiàn) ， OKT3可以用于耗竭T細(xì)胞。這也就意味著， OKT3可能會成為治療免疫排斥的得力干將。

兵貴神速。 1981年， OKT3作為一種免疫抑制劑開啟了治療移植排斥的臨床試驗(yàn) 。 5年后， OKT3（后來更名為muromonab-CD3）一舉獲得FDA批準(zhǔn) ，成為全球第一款獲批上市的治療性單抗藥物。

在第一款單抗橫空出世40年后， 2021年4月， PD-1抑制劑dostarlimab獲批上市，成為第100款獲FDA批準(zhǔn)上市的單抗藥物[3] 。

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FDA單抗藥物審批歷史數(shù)據(jù)一覽

40年， 100款新藥，單抗技術(shù)徹底改變了藥物研發(fā)和疾病治療的潮水方向。

然而40年只是一個(gè)逗號。珠聯(lián)璧合，嫁接細(xì)胞毒性藥物的抗體偶聯(lián)技術(shù) ，一箭雙雕，雙靶并進(jìn)的雙特異性抗體，以及讓經(jīng)典單抗藥物更好更強(qiáng)的抗體工程化改造，都在塑造抗體藥物更廣闊的未來。

這仍然是一個(gè)遍地都是黃金的時(shí)代。
經(jīng)典抗體的軟肋

在FDA批準(zhǔn)的100個(gè)抗體藥物中，有42%的抗體靶向十個(gè)熱門靶點(diǎn) ， HER2就是其中最為耀眼的靶點(diǎn)之一。
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靶向HER2的曲妥珠單抗也是抗體掘金時(shí)代的研發(fā)典范。 1979年， Robert A. Weinberg教授團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)了HER2基因[4] 。 8年后，加州大學(xué)洛杉磯分校的Dennis Slamon博士聯(lián)手德克薩斯州立大學(xué)圣安東尼奧分校的Bill McGuire博士以及幾名基因泰克的科學(xué)家共同發(fā)現(xiàn) ，有大約20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的擴(kuò)增或過表達(dá)[5] ， HER2基因成為治療乳腺癌強(qiáng)有力的靶點(diǎn) 。 10年后， FDA批準(zhǔn)了曲妥珠單抗上市，用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

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100款單抗藥物中排名前十位的靶點(diǎn)

曲妥珠單抗的誕生徹底改變了HER2陽性晚期乳腺癌患者的命運(yùn) 。但完美之中總有不完美。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn) ，并不是所有接受曲妥珠單抗治療的患者都能獲得良好的治療效果。一些臨床試驗(yàn)還提示，特定的基因型可以預(yù)測曲妥珠單抗的治療效果。

我們知道，治療性單克隆抗體可以通過直接或間接機(jī)制對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)死亡。

直接機(jī)制包括阻斷生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、直接跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等等；間接機(jī)制則需要與宿主免疫系統(tǒng)其他成員配合，包括補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（CDC) ，抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP) ，和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC)[6] 。

從單抗結(jié)構(gòu)來看，直接作用機(jī)制主要依賴于抗體結(jié)合片段Fab ， Fab能夠特異性地識別腫瘤細(xì)胞表面的相關(guān)抗原，從而調(diào)控與該抗原相關(guān)的信號通路。而間接機(jī)制主要依賴于可結(jié)晶區(qū)域Fc 。

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單抗藥物的結(jié)構(gòu)示意

對于曲妥珠單抗來說，直接機(jī)制包括受體內(nèi)化、受體脫落，直接抗增殖活性等等；而間接機(jī)制則主要是ADCC[7] 。

對于隸屬IgG1抗體的曲妥珠單抗來說， Fc受體家族-FcγR在ADCC機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

在ADCC中，抗體Fab段與腫瘤細(xì)胞上的靶標(biāo)結(jié)合，而Fc段則被效應(yīng)細(xì)胞上的FcγR識別。 Fc與FcγR的相互作用激活了效應(yīng)細(xì)胞，促使其釋放細(xì)胞毒性顆粒，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解。

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