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從AMG510加速上市，看KRAS-不可成藥靶點的逆襲之路！


從AMG510加速上市，看KRAS-不可成藥靶點的逆襲之路！
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2021年5月28日 ， 美國FDA宣布加速批準安進（Amgen）公司開發的Lumakras（sotorasib ， AMG510）上市 ， 用于治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者 。 這些患者至少接受過一種前期全身性治療 。 這是全球范圍內首款靶向KRAS蛋白的抗腫瘤藥物 。 Lumakras是由安進公司開發的一款“first-in-class”的KRASG12C突變體抑制劑 ， Lumakras的獲批上市距離安進公司提交新藥上市申請（NDA） ， 僅僅6個月 。 FDA對Lumakras的批準是基于包括124例接受免疫治療和/或化療后疾病進展的KRAS G12C突變陽性NSCLC患者的CodeBreaK 100臨床試驗中患者亞群的結果：接受劑量為960 mg的Lumakras治療的患者的總緩解率為36%（95% CI：28-45） ， 疾病控制率達到81%（95% CI：73-87） ， 中位緩解持續時間為10個月 。 最常見的不良反應為腹瀉、肌肉骨骼疼痛、惡心、疲乏、肝毒性和咳嗽 。 9%的患者發生導致Lumakras永久停藥的不良反應 。 從AMG510加速上市，看KRAS-不可成藥靶點的逆襲之路！
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AMG510結構 KRAS的發現史 RAS是第一個被發現的人類腫瘤基因（oncogene） 。 KRAS基因的全名叫Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog ， 翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物” 。 KARS基因編碼的蛋白是一種小GTP酶（smallGTPase） ， 它屬于RAS超蛋白家族 。 19世紀末 ， 巴斯德等巨匠的研究讓現代醫學在抗感染領域獲得巨大成功 。 1876年 ， 一個俄羅斯人成功地將腫瘤組織從一只狗移植到另外一只狗 。 1908年 ， 兩個丹麥科學家發現母雞白血病細胞中的提取物可以讓其它鳥類感染白血病 。 這些觀察和研究讓人們相信腫瘤也是病毒所致的傳染病 。 1910 年 ， 洛克菲勒研究所的 PeytonRous 從一只來自紐約長島的母雞中發現了第一個腫瘤病毒 Roussarcomavirus(RSV,勞氏肉瘤病毒) 。 此后 ， 一系列導致動物腫瘤的 RNA 和 DNA 病毒相繼被發現 。 致病機理也得到了合理地解釋：這些病毒（RNA病毒通過逆轉錄酶）可以將腫瘤基因整合到被感染的宿主細胞中 ， 誘導惡變并維持腫瘤細胞的無限分裂 。 發現RSV的PeytonRous和發現RNA病毒逆轉錄酶的HowardTemin分別獲得1966年和1975年的諾貝爾生理醫學獎 。 至此 ， 人們深信腫瘤是一種病毒導致的疾病 。 直到1974年 ， UCSF 的 J.MichaelBishop 和他的博士后 HaroldVarmus 通過 DNA 探針意外發現未被感染的正常細胞中也存在此前 RSV 病毒中發現的腫瘤基因 src 。 原來腫瘤基因早就存在于宿主的基因組當中 ， 遠古時期 ， 病毒從宿主細胞中獲得這些基因片段并加以改造 ， 也就是說病毒所攜帶的腫瘤基因其實來自我們自身 。 這些發現打開了以基因變異為基礎的現代腫瘤生物學的大門 。 Bishop 和 Varmus 也因此在 1989 年獲得了該領域的第三個諾貝爾獎 。 Harvey 和 Kirsten 等人在 60 年代分別發現了類似于 RSV 的逆轉錄病毒攜帶的老鼠腫瘤基因 HRAS 和 KRAS 。 1982 年 ， Weinberg 等實驗室在人類膀胱癌細胞T24/EJ中也發現了HRAS ， 使得RAS成為第一個被發現的人類腫瘤基因 。 從AMG510加速上市，看KRAS-不可成藥靶點的逆襲之路！
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KRAS基因及相關通路 1. KRAS基因的分類在人的基因組中 ， 有 2 個 KRAS 基因 。 一個是 KRAS1 ， 位于第6號染色體的短臂上；另一個是 KRAS2 ， 位于第 12 號染色體的短臂上 。 其中 ， KRAS1 是“假基因” ， 不能被轉錄成 RNA ， 所以它是沒有功能的 。 而KRAS2才是“真基因” ， 能夠轉錄、并且翻譯成蛋白 ， 具有生物學活性 。 通常公司和文獻報道中所研究的KRAS基因和蛋白 ， 是指“KRAS2”基因及其蛋白產物 。 KRAS基因屬于RAS基因家族 。 RAS基因家族當中 ， 還有NRAS (neuroblastoma-RAS)和HRAS (Harvey-RAS) 。 2. KRAS蛋白的結構和位置KRAS蛋白質有188個氨基酸 ， 它的分子量是21.6KD 。 擁有GTPase酶活性的鳥嘌呤核苷結合蛋白 。 KRAS蛋白定位在細胞膜的內側 ， 通過一個法呢酰基（Farnesyl）的修飾基團【1】 ， 連到細胞膜上 。 法呢酰基 ， 是通過翻譯后的蛋白修飾 ， 在法呢酰基轉移酶【2】的作用下 ， 加到KRAS蛋白上的【3】 。 從AMG510加速上市，看KRAS-不可成藥靶點的逆襲之路！
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3. KRAS相關通路從AMG510加速上市，看KRAS-不可成藥靶點的逆襲之路！
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來源于網絡上游信號通路正常細胞中 ， 細胞膜上的EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4等受體單體與細胞膜外配體結合形成二聚體 ， 二聚體自身磷酸化 ， 再磷酸化下游的信號蛋白 。 其中一條信號通路可激活Grb2-Shc ， 再激活SOS蛋白 ， 進而可激活KRAS蛋白 。 KRAS通路在細胞內 ， KRAS蛋白在失活和激活狀態之間轉變 ， 當KRAS與鳥嘌呤核苷二磷酸（GDP）結合時 ， 它處于失活狀態 ， 當它與鳥嘌呤核苷三磷酸（GTP）結合時 ， 它處于激活狀態 ， 并且可以激活下游信號通路 。 下游信號通路大部分細胞中的KRAS處于失活狀態 ， 當它被激活后 ， 可以激活多條下游信號通路 ， 其中包括MAPK信號通路 ， PI3K信號通路 ， 和Ral-GEFs信號通路 。 這些信號通路在促進細胞生存、增殖和細胞因子釋放方面具有重要作用 。 4. KRAS活性的調節因子KRAS在失活與激活狀態之間的轉換受到兩類因子的調節 。 一類是鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF） ， 這類蛋白催化KRAS與GTP的結合 ， 從而促進KRAS的激活 ， 其中包括SOS蛋白（屬GEFs/鳥苷釋放因子/鳥苷酸交換因子) 。 另一類是GTP酶（GTPase）激活蛋白（GAPs） ， 這類蛋白能夠促進與KRAS結合的GTP水解成為GDP終止活性狀態 ， 從而抑制KRAS的活性 。

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