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每周一藥丨伊馬替尼


藥師

每周一藥丨伊馬替尼
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【藥理作用】 伊馬替尼是一種小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑 ， 可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶（TK）以及下述幾個(gè)TK受體的活性：Kit、通過c-Kit原癌基因編碼的干細(xì)胞因子（SCF）受體、盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR1和DDR2）、集落刺激因子受體（CSF-1R）和血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFR-α和PDGFR-β） 。 伊馬替尼還可以抑制這些受體激酶激活后介導(dǎo)的細(xì)胞行為 。 此外 ， 伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF) ， c-Kit受體的酪氨酸激酶 ， 從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為 。
伊馬替尼平均絕對(duì)生物利用度為98％ ， 血漿蛋白結(jié)合率為95％ ， 絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合 ， 少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合 ， 只有極少部分與脂蛋白結(jié)合 。 本品在人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物 ， 在體外其藥效與原藥相似 。 本品是CYP 3A4的底物 ， 又是CYP 3A4、CYP 2D6、CYP 2C9和CYP 2C19的抑制劑 ， 因此 ， 可影響合用藥物的代謝 。 本品消除t1/2為18小時(shí) ， 活性代謝產(chǎn)物t1/2為40小時(shí) ， 主要經(jīng)糞便排泄（68%） ， 其次是尿液（13%） 。
【適應(yīng)證】
（1）用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）的慢性期、加速期或急變期 。
（2）用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者 。
（3）聯(lián)合化療治療新診斷的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ ALL）的兒童患者 。
（4）用于治療復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ ALL）的成人患者 。
（5）用于以下適應(yīng)證的安全有效性信息主要來自國外研究資料 ， 中國人群數(shù)據(jù)有限：用于治療嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者 。 用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生長因子受體（PDGFR）基因重排的成年患者 。 用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥（ASM） ， 無D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者 。 用于治療不能切除 ， 復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP） 。 用于Kit（CD117）陽性GIST手術(shù)切除后具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的成人患者的輔助治療 。 極低及低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者不應(yīng)該接受該輔助治療 。
【用法和用量】 本品應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用 ， 并飲一大杯水 ， 以使胃腸道紊亂的風(fēng)險(xiǎn)降到最小 。 口服 ， 成人每日1次 ， 每次400mg或600mg ， 以及日服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上) 。 兒童和青少年每日1次或分兩次服用(早晨和晚上) 。 不能吞咽藥片的患者(包括兒童) ， 可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100mg約用50ml ， 400mg約用200ml) 。 應(yīng)攪拌混懸液 ， 一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用 。
（1）Ph+CML患者的治療劑量：成人 ， 慢性期患者的推薦劑量為每日400mg ， 急變期和加速期患者為每日600mg 。 對(duì)于WBC>50000/μl的CML患者的一線治療 ， 治療經(jīng)驗(yàn)僅限于曾接受過羥基脲治療的患者 。 該治療開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療 。 沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且血象許可 ， 在一些情況下劑量可考慮從每日400mg增加到每日600mg ， 或從每日600mg增加到每日800mg ， 如任何時(shí)間出現(xiàn)了疾病進(jìn)展；治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)；治療12個(gè)月未獲得任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；已取得的血液學(xué)和/或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)重新消失 。 3歲以上兒童及青少年 ， 目前國內(nèi)外兒童臨床數(shù)據(jù)有限、需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)兒童患者的療效和安全性 ， 必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量 。 本品用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來自國外臨床研究數(shù)據(jù) 。 依據(jù)成人的劑量 ， 推薦日劑量為慢性期\加速期和急變期340mg/m2(總劑量不超過每日600mg)制訂兒童患者的每日推薦劑量 ， 計(jì)算所得劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整百毫克 。 12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整50mg 。 尚無3歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn) 。
（2）Ph+ALL患者的治療劑量：成人 ， 推薦劑量為每日600 mg 。 兒童 ， 推薦劑量為每日340 mg/m2（總劑量不超過每日600 mg） 。
（3）GIST患者的治療劑量：對(duì)不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者 ， 推薦劑量為每日400mg 。 在治療后未能獲得滿意的反應(yīng) ， 如果沒有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng) ， 劑量可考慮從每日400mg增加到每日600mg或 800 mg 。 對(duì)于GIST患者 ， 甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療 ， 除非病情進(jìn)展 。 對(duì)GIST完全切除術(shù)后成人患者輔助治療的推薦劑量為每日400 mg 。 臨床研究中伊馬替尼用藥時(shí)間為3年 。 建議治療的持續(xù)時(shí)間至少為36個(gè)月 。 伊馬替尼輔助治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚 。

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