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藥物性肝損傷熱點(diǎn)，關(guān)注免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝損傷


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干貨滿滿～
北京時(shí)間2021年5月24日凌晨01:00-02:30 ， 美國消化疾病周（DDW）進(jìn)行了關(guān)于藥物性肝損傷（DILI）診斷與管理的主題會(huì)議分享 。 本場(chǎng)會(huì)議由來自美國阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的Victor Navarro教授對(duì)講座內(nèi)容進(jìn)行主持和介紹 ， 來自加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)療中心Marina Roytman教授、美國國立衛(wèi)生研究院的Christopher Koh博士、喬治敦大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的James H.Lewis教授、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Robert J.Fontana博士四位專家圍繞DILI的診斷和治療選擇以及DILI引起的肝衰竭和肝移植等方面進(jìn)行了探討 。
其中 ， 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）相關(guān)性肝炎作為本次講座的重點(diǎn)和亮點(diǎn)受到了關(guān)注 。 “醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道”特邀四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科凡小麗醫(yī)生為我們帶來精彩的會(huì)議報(bào)道 。
ICIs近年來在實(shí)體腫瘤治療領(lǐng)域得到了很廣泛的應(yīng)用 ， 已經(jīng)成為當(dāng)前抗癌治療的明星藥物 ， 其引起的DILI ， 簡稱ILICI（Immune-mediated liver injury caused by ICIs） ， 也日益受到重視 。 J.H.Lewis教授為我們重點(diǎn)介紹了ILICI的主要特征、鑒別要點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及全程管理策略 。
一
ILICI的發(fā)病機(jī)制和主要特征
ILICI是發(fā)生在ICIs導(dǎo)致的肝臟的免疫相關(guān)不良事件 ， 發(fā)生原因?yàn)镮CIs脫靶效應(yīng)引發(fā)的毒性反應(yīng) ， 其機(jī)制尚未完全清楚 ， 可能與免疫效應(yīng)細(xì)胞過度激活、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少、腸道菌群改變等相關(guān) 。

藥物性肝損傷熱點(diǎn)，關(guān)注免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝損傷
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ILICI為一種特殊類型的DILI ， 通常表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)性肝炎 ， 其嚴(yán)重程度不一 。 一項(xiàng)納入了164名ILICI患者的多中心回顧性研究對(duì)這類患者的本身腫瘤特征、ILICI的管理和預(yù)后進(jìn)行了分析：首先發(fā)現(xiàn)患者用藥后中位起病時(shí)間為61天 ， 黑色素瘤患者占比最大(83.5%) ， 而最常見的ICI方案為伊匹單抗聯(lián)合尼魯單抗（59.2%）；大多數(shù)患者（46.2%）無癥狀 ， 按照2017年美國常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版 ， 肝炎的初始級(jí)別通常表現(xiàn)為3級(jí)（45.7%）和2級(jí)（30.5%）；高達(dá)65.85%的患者伴發(fā)肝外的免疫相關(guān)不良事件；治療方面 ， 92.1%的患者接受了糖皮質(zhì)激素治療 ， 22.6%的患者需要進(jìn)行二線免疫抑制劑 ， 27.4%的患者治療過程中需要增加類固醇劑量；預(yù)后方面 ， 該類患者預(yù)后通常良好 ， 2.44%的患者死于ILICI或相關(guān)并發(fā)癥[1] 。
美國MD安德森癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn) ， 在再次使用ICI后復(fù)發(fā)ILICI的發(fā)生率也較低（26%）[2] ， 與前一項(xiàng)研究的結(jié)果類似（25.8%） 。

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二
ILICI的肝臟病理特點(diǎn)
ILICI實(shí)驗(yàn)室檢查主要為血清ALT和AST升高 ， 伴或不伴有膽紅素升高 ， 血清自身免疫性肝炎相關(guān)抗體為陰性 。 需要排除引起肝炎的所有病因后才能診斷ILICI ， 如活動(dòng)性病毒性肝炎、酒精性肝炎和癌癥的肝臟轉(zhuǎn)移等 ， 同時(shí)需要明確患者近期的合并用藥史 。
肝活檢是診斷肝損傷和評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度最重要的方法 。 目前關(guān)于ILICI的病理特征的資料較少 ， 最常見的類型包括以小葉中心區(qū)為主的斑點(diǎn)狀或融合性壞死的急性肝炎和肉芽腫性肝炎 ， 一般不伴有漿細(xì)胞的浸潤 ， 少數(shù)合并膽管損傷[3] 。

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抗CTLA-4治療（作為單一治療或與另一種ICI聯(lián)合治療）患者的一個(gè)特征是存在不明確的肉芽腫 ， 包括有纖維環(huán)的肉芽腫 。 其他研究也報(bào)道了在伊匹單抗和尼魯單抗聯(lián)合治療的患者中也存在有纖維環(huán)的肉芽腫 。 在使用抗PD-1或PD-L1治療的情況下 ， 沒有特定的組織學(xué)特征 ， 有的患者出現(xiàn)多形浸潤的小葉性肝炎和門脈性肝炎[3] 。 需要注意的是 ， 2018年發(fā)表在Hepatology雜志上的一篇文章首次報(bào)道了黑色素瘤患者使用PD-1單抗藥物帕博利珠單抗阻斷免疫檢查點(diǎn)后出現(xiàn)結(jié)節(jié)再生性增生（NRH）[4] 。 NRH為一種少見的肝臟良性病變 ， 但可導(dǎo)致非硬化性門脈高壓 ， 早期識(shí)別可盡早進(jìn)行降門脈壓治療 。
基于上述實(shí)驗(yàn)室和病理特點(diǎn) ， J.H.Lewis教授進(jìn)一步介紹了ILICI和AIH的鑒別要點(diǎn)[3] 。
【藥物性肝損傷熱點(diǎn)，關(guān)注免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝損傷】
藥物性肝損傷熱點(diǎn)，關(guān)注免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝損傷
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三
ILICI的危險(xiǎn)因素
緊接著 ， J.H.Lewis教授總結(jié)了ILICI發(fā)生的危險(xiǎn)因素 ， 有助于對(duì)ILICI發(fā)生的早期預(yù)警 。

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