乙肝評估在研新藥，需更靈敏cccDNA定量，提供新概念驗證附加價值
ICE-HBV ， 指的是由各個國家專家組成的國際消除HBV聯(lián)盟 。 聯(lián)盟曾經就實現慢性乙肝治愈研究方向給出建議 ， 這些建議可以提供科研人員在臨床試驗中評估新藥 。 總體來看 ， 該聯(lián)盟歸納HBV重點研究方向大體如下：
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【乙肝評估在研新藥，需更靈敏cccDNA定量，提供新概念驗證附加價值】
乙肝評估在研新藥 ， 需更靈敏cccDNA定量 ， 提供新概念驗證附加價值
對乙肝病毒cccDNA的評估至關重要 。 科研人員方向有 ， 研發(fā)更為靈敏的cccDNA定量分析技術 ， 這種技術主要意義在于能夠克服從肝活檢中獲得的小尺寸肝樣品和肝內乙肝病毒DNA低含量的挑戰(zhàn)；結合cccDNA定量與cccDNA轉錄活性評估 ， 而后者通過表觀遺傳狀態(tài)和pgRNA水平進行評估；調查肝臟中含有cccDNA的被感染肝細胞數目演變過程；開發(fā)出原位單細胞單分子測定方法 ， 用于可視化感染細胞中的cccDNA 。
在全球各大藥企或科研機構制定HBV治愈研究計劃背景下 ， 對肝內cccDNA數量以及其轉錄活性的評估 ， 將有助于評估正在進行臨床試驗的在研乙肝新藥抗病毒作用 ， 并且還有助于開發(fā)反映該基因的非侵入性生物標記物 ， 以評估cccDNA庫 。 HBV重點研究領域不僅僅包括乙肝新藥項目 ， 還有研發(fā)使用更高靈敏度的cccDNA定量方法以及與cccDNA相關的表觀基因組分析 。
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根據以往核苷類似物（NUC）應用 ， 長期使用NUC誘導的病毒抑制存在低水平和表觀遺傳修飾的肝內cccDNA 。 未來乙肝領域檢測技術水平的逐步提升 ， 強調更敏感的技術來量化患者的cccDNA ， 以及評估乙肝病毒微染色體的表觀遺傳狀態(tài)和轉錄活性 。 對cccDNA的評價技術 ， 主要意義在于提供正在應用于慢性乙肝的新概念驗證臨床試驗輔助附加價值 。
乙肝病毒復制模板cccDNA ， 它是核苷類似物停用后 ， 臨床工作者與藥學家觀察病毒持久性和病毒學復發(fā)的關鍵基因組形式 。 當前 ， 全球乙肝藥物研究現狀是 ， 當長期NUC應用后 ， 殘余肝內cccDNA水平和活性評估 ， 依然是一項技術挑戰(zhàn) 。 HBV感染的標志是 ， 在被感染的肝細胞核中存在共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA） 。
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cccDNA是一種以穩(wěn)定形式存在的游離型病毒“微型染色體” 。 它可以作為所有乙肝病毒RNA轉錄模板 ， 其中以前基因組（pg）RNA ， 特別是從cccDNA而非整合的病毒序列轉錄而來 。 pgRNA被病毒聚合酶逆轉錄成胞質中新形成的核衣殼內的松弛環(huán)狀DNA（rcDNA） 。 肝內cccDNA庫 ， 可以通過細胞內核衣殼的再循環(huán)或新一輪感染來維持 ， 這就可以解釋以下問題：
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HBV感染的慢性化；停用NUC后乙肝病毒復發(fā)等 。 cccDNA由核小體修飾 ， 形成有組織的染色質結構 ， 即所謂的病毒“微型染色體” ， 它由宿主和病毒因子在表觀遺傳學上調控 。 研發(fā)不同機理乙肝新藥 ， 重要原因是 ， 當前NUCs是慢性乙肝標準療法 ， 它們可以抑制血清病毒DNA ， 但對cccDNA沒有直接作用 。 NUC無法完全阻斷細胞內病毒DNA的合成 ， 這可能會導致病毒持續(xù)補充 ， 從而導致無法清除cccDNA池 。 當然 ， 長期使用NUC是會降低肝內cccDNA水平的 。
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