《細胞》子刊：中風(fēng)后的恢復(fù)需看免疫療法！新型免疫治療可增強修復(fù)效果
中風(fēng)的來襲和奪命 ， 總是那么猝不及防 ， 這也是它成為中國人健康最大威脅的一大原因 。 而即使能保住性命 ， 中風(fēng)幸存者要面對的 ， 也是一條艱難漫長的道路 。
腦組織缺血壞死導(dǎo)致的各種功能障礙 ， 想要恢復(fù)絕非易事 ， 奇點糕最近就沒少見證家里長輩的康復(fù)之路 ， 每一點進展都來之不易 。 這就讓奇點糕想到了那個上學(xué)時候就有的老問題：能不能有一種療法 ， 促進中風(fēng)患者的康復(fù)呢？
最近來自華人科學(xué)家的一項研究 ， 或許指明了一個可行的方向：美國匹茲堡大學(xué)胡曉明（音譯）助理教授團隊發(fā)現(xiàn) ， 卒中后幾個星期內(nèi)浸潤到大腦內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細胞 ， 對大腦白質(zhì)的修復(fù)有著關(guān)鍵作用 ， 從而影響神經(jīng)功能康復(fù)和患者長期預(yù)后 。
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調(diào)節(jié)性T細胞會通過分泌骨橋蛋白 ， 增強小膠質(zhì)細胞的修復(fù)活性 ， 從而促進大腦白質(zhì)修復(fù)和少突膠質(zhì)細胞發(fā)生 ， 在動物實驗中用新型免疫療法增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量 ， 有助于卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)[1] 。 研究發(fā)表在Immunity上 。
遇事不決 ， 翻免疫學(xué) ， 這話可能有一點點夸張 ， 但免疫系統(tǒng)在神經(jīng)修復(fù)和再生過程中 ， 無疑有著非常重要的作用 ， 而其中研究比較多的T細胞亞群 ， 就是這次的主角——調(diào)節(jié)性T細胞 。
雖然在腫瘤免疫治療里 ， 調(diào)節(jié)性T細胞都快成過街老鼠 ， 人人喊打了 ， 但它的免疫抑制作用 ， 對控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的炎性損傷很有用 ， 還有研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞可以直接促進髓鞘再生[2] 。
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而在卒中治療和康復(fù)方面 ， 2019年登上《自然》的一項研究顯示 ， 調(diào)節(jié)性T細胞是“雖遲但到” ， 它們會在卒中發(fā)生一兩周后開始向受損部位浸潤 ， 而且呈現(xiàn)與全身其它部位同類細胞不同的基因表達[3] 。
卒中發(fā)生1-2周后急性缺血性損傷就基本結(jié)束了 ， 開始進入慢性恢復(fù)期 ， 所以調(diào)節(jié)性T細胞來得很是時候 ， 不過這只說明它們“有促進大腦恢復(fù)的潛力” ， 至于它們具體在干什么 ， 就是本次胡曉明教授團隊要弄清的問題 。
研究團隊在卒中小鼠模型上 ， 對卒中后5-14天內(nèi)浸潤到大腦的免疫細胞進行了全面的單細胞測序 ， 發(fā)現(xiàn)到第14天時適應(yīng)性免疫細胞就已經(jīng)占了大部分 ， 其中就包括CD4+調(diào)節(jié)性T細胞 ， 還有CD8+效應(yīng)T細胞、NKT細胞等等 。
如果選擇性清除卒中小鼠體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細胞 ， 那么小鼠大腦的血流量和灌注狀況都會明顯下降 ， 認知功能表現(xiàn)變差 ， 卒中后的長期感覺運動功能也會受到影響 ， 而沒有卒中的小鼠清除調(diào)節(jié)性T細胞后未受影響 。
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而提前清除小鼠體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細胞 ， 再在卒中發(fā)生后的急性缺血性損傷期注射進去 ， 并不會對大腦白質(zhì)在卒中后的完整性有明顯影響 。 換句話說 ， 調(diào)節(jié)性T細胞并不在急性期參與挽救和保護大腦 ， 而是在損傷后促進修復(fù) ， 收拾爛攤子的 。
進一步的實驗顯示 ， 調(diào)節(jié)性T細胞分泌的骨橋蛋白 ， 是它們與大腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞進行Crosstalk的關(guān)鍵 ， 在調(diào)節(jié)性T細胞的影響下 ， 小膠質(zhì)細胞會向抗炎、促修復(fù)的亞型轉(zhuǎn)化 。
接下來小膠質(zhì)細胞就會影響到少突膠質(zhì)細胞祖細胞 ， 促使它們分化為成熟的少突膠質(zhì)細胞 ， 也就是加速了少突膠質(zhì)細胞發(fā)生（Oligodendrogenesis） ， 而這對大腦白質(zhì)修復(fù)有著重要意義 。
要想進一步放大調(diào)節(jié)性T細胞在這個通路中的作用 ， 最先想到的方法就是讓它們更多 。 研究團隊注射了一種由白介素-2（IL-2）和抗IL-2單克隆抗體組成的抗體復(fù)合物 ， 發(fā)現(xiàn)卒中后重復(fù)多次注射 ， 能有效增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量 。
在調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量增加的同時 ， 小鼠的各項神經(jīng)功能也有明顯恢復(fù) ， 對大腦進行的分析也提示腦白質(zhì)完整性更好 ， 可以說抗體復(fù)合物在恢復(fù)神經(jīng)功能、改善長期預(yù)后方面初步表現(xiàn)不錯 。
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胡曉明教授表示 ， 要把這套療法用于臨床治療 ， 還有不少問題要解決 ， 一方面可以嘗試進一步改造抗體復(fù)合物 ， 降低治療副作用 ， 另一方面就是搞類似過繼性細胞療法的嘗試 ， 個體化定制調(diào)節(jié)性T細胞 ， 再注射到卒中后患者體內(nèi) 。
急性缺血性卒中的治療要爭分奪秒 ， 以免錯過溶栓的黃金時間窗 ， 但這種利用免疫細胞促進長期恢復(fù)的思路 ， 肯定不那么搶時間 。 不過奇點糕實在太希望相關(guān)研究能搞快點了 ， 有太多卒中患者和家人 ， 也對這樣的治療翹首以待啊 。
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