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Moderna新論文：不止疫苗，mRNA技術(shù)還能治療罕見遺傳病



Moderna新論文：不止疫苗，mRNA技術(shù)還能治療罕見遺傳病
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撰文 | xiao xia
編輯 | 王聰
【Moderna新論文：不止疫苗，mRNA技術(shù)還能治療罕見遺傳病】排版 | 水成文
糖原貯積病1a（GSD1a）是一種罕見的遺傳性代謝紊亂疾病 ， 由葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase-α）缺乏引起 ， 這種患者表現(xiàn)出危及生命的低血糖 ， 并容易患上肝腫瘤 。 目前還沒有治療GSD1a和治療低血糖癥的方法 ， 現(xiàn)行護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)不能預(yù)防肝腫瘤風(fēng)險(xiǎn) 。 由于面臨藥物輸送 ， 療效和安全性的挑戰(zhàn) ， 酶替代療法和基因治療并不理想 。
與傳統(tǒng)方法相比 ， 通過向組織輸送mRNA來恢復(fù)蛋白質(zhì)功能具有相當(dāng)大的優(yōu)勢 。 與病毒載體介導(dǎo)的基因遞送方法不同 ， mRNA治療可在不改變基因組DNA的情況下糾正蛋白質(zhì)功能 ， mRNA依賴性瞬時(shí)蛋白表達(dá)可降低由于蛋白質(zhì)功能的組成性和/或長期激活而導(dǎo)致的無意過量的風(fēng)險(xiǎn) ， 并且通過mRNA治療觀察到的線性劑量反應(yīng)可允許為每位患者制定理想劑量 ， 這些是在病毒載體介導(dǎo)的基因治療中不容易實(shí)現(xiàn)的 。
盡管有許多好處 ， 但由于缺乏有效和安全的遞送方法 ， 臨床上基于mRNA療法的進(jìn)展受到阻礙 。 但隨著Moderna公司的使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送mRNA的新冠疫苗的上市和大規(guī)模應(yīng)用 ， 為mRNA療法治療其他類型疾病的臨床推廣提供了極大信心 。
2021年5月25日 ， 美國Moderna公司的罕見病研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：mRNA therapy restores euglycemia and prevents liver tumors in murine model of glycogen storage disease 的研究論文 。
研究團(tuán)隊(duì)在糖原貯積病小鼠模型中證明了用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送工程化mRNA的有效性和安全性 ， 提出了一種可能對糖原貯積病的治療產(chǎn)生重大影響的潛在療法 。

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為了確保體內(nèi)有效的mRNA性能 ， 研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了mRNA和蛋白質(zhì)序列 。 他們首先進(jìn)行了計(jì)算機(jī)輔助的生物信息學(xué)研究 ， 以確定在絕大多數(shù)物種中高度保守的氨基酸殘基 。 直接參與構(gòu)成hG6Pase-α活性殘基的S298C蛋白變體被挑選出來 。
接下來 ， 研究團(tuán)隊(duì)評估了外源性hG6Pase-α_S298C變異蛋白的亞細(xì)胞定位 。 hG6Pase-α_S298C蛋白與鈣粘蛋白的共定位證實(shí)了該變體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)亞細(xì)胞定位 。

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為了評估優(yōu)化的hG6PC S298C mRNA對肝臟的影響 ， 研究團(tuán)隊(duì)隨時(shí)間測量了hG6PC S298C的轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)活性 ， 發(fā)現(xiàn)與未優(yōu)化的mRNA相比 ， 優(yōu)化的hG6PC mRNA能導(dǎo)致更高的肝hG6Pase-α蛋白水平和酶促活性 。
為了評估hG6PC S298C mRNA的體內(nèi)藥效 ， 研究團(tuán)隊(duì)對模仿GSD1a患者臨床表型的小鼠模型進(jìn)行了hG6PC S298C mRNA注射 ， 與注射了對照mRNA的小鼠相比 ， 接受hG6PC S298C mRNA的治療組病情有了顯著改善 。
安全性是開發(fā)任何藥物療法需要考慮的關(guān)鍵因素 。 研究團(tuán)隊(duì)評估了血清細(xì)胞因子水平、肝酶水平、抗藥物抗體與mRNA劑量的相關(guān)性 ， 發(fā)現(xiàn)hG6PC S298C mRNA具有良好的耐受性 ， 不會引起嚴(yán)重的副作用 。

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最后 ， 研究團(tuán)隊(duì)將hG6PC S298C mRNA遞送至肝癌小鼠 ， 發(fā)現(xiàn)治療組的腫瘤體積較小 ， 象征著肝癌進(jìn)展的甲胎蛋白血漿濃度也顯著降低 ， 表明長期hG6PC S298C mRNA治療可降低肝癌惡化風(fēng)險(xiǎn) 。

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在這項(xiàng)研究中 ， 研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了編碼hG6Pase的化學(xué)修飾的共mRNAs-α 并將它們包裹在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中 ， 以便遞送到肝臟 。 他們發(fā)現(xiàn)工程化的mRNAs產(chǎn)生hG6Pase-α 與未優(yōu)化的mRNA序列相比 ， hG6Pase-α的表達(dá)量和酶活都有增強(qiáng) 。 從工程mRNAs翻譯的蛋白質(zhì)也被引導(dǎo)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上 。 當(dāng)注射到GSD1a的肝臟特異性小鼠模型中時(shí) ， 優(yōu)化的mRNAs導(dǎo)致空腹血糖水平的恢復(fù) ， 與GSD1a相關(guān)的幾種肝臟和血清生物標(biāo)記物的正常化 。 重要的是 ， mRNAs的重復(fù)給藥耐受性良好 ， 可降低發(fā)生低血糖和長期肝臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn) 。
這也是首次有證據(jù)表明 ， 在臨床前小鼠模型中重復(fù)給予基于mRNA的GSD1a藥物療法 ， 能改善禁食耐受性和肝臟病變風(fēng)險(xiǎn) 。 也證明了mRNA療法的安全性和有效性 ， 為通過mRNA療法治療人類糖原貯積病鋪平了道路 。

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