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揭示脂肪肝組織損傷主要原因，《自然》子刊研究有望帶來新療法


▎藥明康德內容團隊編輯
高脂飲食、久坐不動等不健康的生活方式 ， 讓越來越多的人體重攀升、腰圍漸長 。 肥胖目前已經成為世界范圍內導致人類死亡的五大因素之一 。 90%肥胖癥患者表現出肝臟脂肪變性的跡象 。 如果持續保持不健康的生活方式 ， 其中約1/5的人還會發生肝細胞死亡 ， 引起非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 。 NASH可導致肝纖維化、致命的肝硬化和肝癌 ， 難以自行康復 。 在診療方面 ， 目前尚無獲批的NASH治療方法 。

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▲非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病譜：非酒精性脂肪肝（NAFL） – NASH - 代償期肝硬化 - 失代償期肝硬化 。 NASH和肝硬化可進展為肝細胞癌 。 (圖片來源：參考資料[1])
近日 ， 德國和以色列的研究人員合作發現 ， 一種特殊類型的免疫細胞在T淋巴細胞中引起侵略性促炎行為 ， 是造成NASH肝組織損傷的主要原因 。 研究人員通過阻斷這類細胞的作用 ， 在NASH模型小鼠中緩解了相關癥狀 。 基于這一發現開發免疫療法 ， 有望防止NASH患者發生嚴重的肝損害 。 該研究結果發表在Nature Medicine雜志上 。

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肝臟除了眾所周知的新陳代謝和過濾毒素的作用之外 ， 還是重要的免疫防線 。 為了抵御所有從腸道通過門靜脈進入人體的微生物毒素和食物污染物 ， 有一大批不同的免疫細胞在肝臟中巡邏 。
那么 ， 肝臟中到底是哪些免疫細胞或炎性細胞促進了NASH及其引發的肝損傷呢？
為了回答這個問題 ， 研究人員首先模擬人類吃的“垃圾食品” ， 用一種缺乏必需營養素、但富含脂質和膽固醇的飲食方式喂養實驗室小鼠 ， 使它們患上NASH 。 隨后 ， 他們使用單細胞RNA測序（single-cell RNA sequencing）研究小鼠的肝臟免疫細胞 。 在患上NASH小鼠的肝臟中發現 ， 有一種特定類型的細胞顯示出異常高的數量 ， 它們被稱為“1型樹突狀細胞（cDC1 ， conventional dendritic cells）” 。

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▲單細胞RNA測序技術檢測患NASH小鼠肝臟細胞的特征（圖片來源：參考資料[1]）
這一發現繼而在人類樣本中也得到了驗證 。 在取自肝活檢患者的組織樣本中 ， 研究人員也發現 ， cDC1細胞的數量越多 ， NASH肝損傷程度越大 。
下一步問題接踵而至：cDC1細胞如何影響肝臟病理變化？靶向cDC1是否可以減緩或預防肝損傷?
研究人員進行了兩種小鼠模型的研究：在第一個模型中 ， 他們研究了缺少cDC1的轉基因小鼠；在第二個模型中 ， 他們使用特異性抗體阻斷了小鼠肝臟中的cDC1活性 。 結果表明 ， 在兩種小鼠模型中 ， 低cDC1活性均與肝損傷下降正相關 。

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▲NASH患者的肝臟免疫熒光分析 ， 紅色為cDC1細胞 ， 黑洞表示脂滴（圖片來源：參考資料 [2]）
樹突狀細胞是機體功能最強的專職抗原呈遞細胞 ， 它能高效地攝取、加工處理和呈遞抗原 ， 處于啟動、調控、并維持免疫應答的中心環節 。 樹突狀細胞通常只能存活幾天 ， 需要不斷被免疫系統更新 。 而研究人員發現 ， 與NASH相關的組織損傷調節了骨髓中的造血系統 ， 使得cDC1前體細胞分裂更頻繁 ， 更容易補充該細胞數量 。
在正常的免疫反應中 ， 樹突狀細胞會篩選器官的免疫學特征 ， 然后到達鄰近負責指揮免疫應答的淋巴結里 ， 將信息傳遞給T細胞 。 但在患有NASH的情況下 ， cDC1會在負責肝臟免疫應答的淋巴結T細胞中誘導炎癥和攻擊自身行為 ， 從而引起肝損傷 ， 并導致疾病進展 。
“我們越來越深地認識到 ， 免疫系統的某些細胞參與了不同疾病的發展 ， 包括癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病 。 因此 ， 醫療界越來越多地使用調節免疫系統的方法 ， 并使用藥物恢復正常的免疫系統功能 ， 這種方法也可能有助于預防NASH患者的嚴重肝損傷 。 ”該論文通訊作者之一 ， Mathias Heikenw?lder教授解釋說 。
總的來說 ， 這項研究證明了cDC1細胞在NASH的進程中起關鍵作用 ， 因此對這些細胞的靶向操作可能會提供一種治療肝臟炎癥的新免疫療法 。 此外 ， 研究人員還討論到 ， 腸道細菌極有可能影響NASH的免疫細胞 ， 下一步他們還將嘗試找出腸道及腸道細菌如何影響肝臟免疫細胞的激活 ， 希望能夠由此開發出新的治療策略 。

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