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肥胖是如何引起高血壓的？《細(xì)胞》子刊這篇研究揭示了它的機理


【肥胖是如何引起高血壓的？《細(xì)胞》子刊這篇研究揭示了它的機理】在過去的三十年里 ， 中國的肥胖率急劇上升 ， 已經(jīng)成為全球第二大肥胖人口大國 。 肥胖不僅影響美觀 ， 肥胖者還容易患高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥等疾病 。
肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病有多種可能機制,包括瘦素通路改變,胰島素抵抗,微血管功能紊亂,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào),腎臟損傷等 ， 然而 ， 其潛在的病理機制仍需澄清 。
近日 ， 德國環(huán)境衛(wèi)生研究中心Cristina García-Cáceres、Matthias H. Tsch?p等研究人員合作在《細(xì)胞—代謝》雜志上發(fā)表了篇為“Obesity-associated hyperleptinemia alters the gliovascular interface of the hypothalamus to promote hypertension”的文章 ， 肥胖相關(guān)的高瘦素血癥會改變下丘腦的膠質(zhì)血管界面來促進(jìn)高血壓 。

肥胖是如何引起高血壓的？《細(xì)胞》子刊這篇研究揭示了它的機理
本文插圖
DOI: 10.1016/j.cmet.2021.04.007

首先 ， 研究團(tuán)隊建立了高糖高脂（HFHS）飲食的小鼠模型 ， 并誘導(dǎo)出了小鼠下丘腦的微血管病變 。 通過實驗進(jìn)一步證實：下丘腦微血管病發(fā)生在體重增加的開始 ， 并與血清瘦素增加相一致 ， 而通過飲食誘導(dǎo)的體重減輕和血清瘦素水平的正常化 ， 可逆轉(zhuǎn)小鼠下丘腦的高血流量狀態(tài) 。 這都說明盡管下丘腦血管化不受血糖水平升高的調(diào)節(jié) ， 但它與下丘腦中促血管生成基因的表達(dá)顯著增高以及高脂高糖飲食導(dǎo)致的體重增加和血清瘦素水平升高有關(guān) 。
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HFHS飲食喂養(yǎng)特別在下丘腦誘發(fā)血管性微血管病變
為了鑒別肥胖和瘦素水平之間的相互關(guān)系 ， 在功能上弄清下丘腦微血管病是否由HFHS飲食誘導(dǎo)的信號(如瘦素)驅(qū)動 ， 而不是肥胖本身 ， 研究人員建立了肥胖飲食瘦素缺乏（Lepob/ob）小鼠和瘦的誘導(dǎo)高瘦素血癥的轉(zhuǎn)基因小鼠模型 ， 結(jié)果表明外源性瘦素注入小鼠下丘腦血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)的上升超過了HFHS飲食喂養(yǎng)2周的效果 。
相反 ， 盡管極度肥胖 ， 但VEGF表達(dá)水平在Lepob/ob小鼠的下丘腦內(nèi)側(cè)基底部（MBH）中沒有改變 。 而肥胖瘦素缺乏的Lepob/ob小鼠無論在標(biāo)準(zhǔn)飲食（SC）、HFHS飲食或外源注射瘦素中都具有較低的低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF1α）蛋白水平 。 這些都表明無論肥胖程度如何 ， 瘦素信號是驅(qū)動HIF1α-VEGF信號上調(diào)和高血運化的決定因素 ， 特別是在肥胖小鼠的下丘腦 。

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瘦素信號在下丘腦中誘導(dǎo)促血管生成信號

最后 ， 研究人員通過實驗證實 ， 星形膠質(zhì)細(xì)胞是HFHS飲食誘導(dǎo)下丘腦內(nèi)VEGF的主要細(xì)胞來源 ， 并且可以進(jìn)行下丘腦微血管的動態(tài)重塑 。 而下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中的瘦素受體可以調(diào)節(jié)VEGF的產(chǎn)生 ， 星形細(xì)胞特異性的HIF1α的缺失可以阻斷HFHS飲食誘導(dǎo)的下丘腦VEGF表達(dá)和高血管化 。 重要的是 ， 星形膠質(zhì)細(xì)胞中HIF1α-VEGF途徑破壞的幾種不同模型不僅受到肥胖引起的下丘腦血管病保護(hù) ， 而且還受到交感神經(jīng)亢進(jìn)或動脈高血壓的保護(hù) 。
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實驗機制圖
總之 ， 本篇文章報道了與肥胖相關(guān)的血清瘦素的增加 ， 觸發(fā)了調(diào)節(jié)血液動力學(xué)穩(wěn)態(tài)的自主神經(jīng)前大腦中心微血管結(jié)構(gòu)的選擇性擴(kuò)張 。 而且這一病理生理過程依賴于下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子1a-血管內(nèi)皮生長因子(HIF1a-VEGF) ， 它是瘦素信號的下游 。
重要的是 ， 星形膠質(zhì)細(xì)胞中幾種不同的HIF1a-VEGF通路破壞模型不僅受到肥胖誘導(dǎo)的下丘腦血管病變的保護(hù) ， 而且受到交感神經(jīng)過度活躍或動脈高血壓的保護(hù) 。 這些結(jié)果表明 ， 高瘦素血癥通過下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中的HIF1a-VEGF信號級聯(lián)促進(jìn)肥胖誘導(dǎo)的高血壓 ， 同時建立了下丘腦微血管結(jié)構(gòu)與控制全身血壓之間的新的機制聯(lián)系 。

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