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研究揭示乙型肝炎病毒自限性新機(jī)制


近期 ， Journal of Hepatology在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員胡榮貴課題組的最新合作成果——Translatomic profiling reveals novel self-restricting virus-host interactions during HBV infection 。 該研究發(fā)現(xiàn) ， 乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）的P基因和X基因分別各自編碼了一個同源異構(gòu)體HpZ/P’和HBxZ ， 它們可以抑制HBV復(fù)制 。 此外 ， 該研究還發(fā)現(xiàn)了一個定位在HBV增強(qiáng)子I區(qū)域的翻譯調(diào)控元件 。
乙型肝炎病毒感染是一個重要的全球性健康問題 ， 是導(dǎo)致肝炎的主要原因之一 。 目前 ， 世界上乙型肝炎病毒的慢性感染病例數(shù)較多 ， 兒童時期垂直感染的病例是HBV感染人類的主要途徑 ， 感染了乙型肝炎病毒的患者中會有一定比例的人數(shù)在成年后發(fā)展成肝纖維化或肝癌 。 一般來說 ， 大多數(shù)成年時期感染HBV后基本上沒有明顯癥狀 ， 最后機(jī)體會清除掉體內(nèi)的HBV ， 提示在成年人中的HBV感染是自限性的 ， 而其機(jī)制未知 。
該研究使用轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)（RNA-sequencing）結(jié)合核糖體圖譜技術(shù)（ribosome profiling） ， 結(jié)合定量蛋白組學(xué) ， 系統(tǒng)分析了HBV和宿主的相互作用 。 通過研究一個最近開發(fā)出來的1.0倍HBV重組cccDNA系統(tǒng) ， 研究人員發(fā)現(xiàn)了一個定位在HBV基因組增強(qiáng)子I區(qū)域的翻譯調(diào)控元件EnhI-SL（stem loop within enhancer I） 。 細(xì)胞研究表明 ， 突變破壞其莖環(huán)結(jié)構(gòu)可增強(qiáng)報(bào)告基因或HBV聚合酶表達(dá) ， 但對其轉(zhuǎn)錄無明顯影響 。 此外 ， 核糖體圖譜分析結(jié)合定量質(zhì)譜及突變研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí) ， HBV的P基因和X基因會分別編碼一個截短體 ， 命名為HpZ/P’和HBxZ 。 其中 ， HpZ/P’的產(chǎn)生依賴于HBV前基因組RNA的兩個特定位點(diǎn)的剪接 ， 且這種剪接方式是HBV前基因組RNA所有剪接方式里豐度最高且最保守的；HBxZ的翻譯依賴于核糖體識別HBx轉(zhuǎn)錄本內(nèi)部保守的起始密碼子 。 分別過表達(dá)這兩個基因可顯著抑制HBV的三個主要抗原（HBc、HBs及HBe）的表達(dá) ， 過表達(dá)HCV的聚合酶或一個不相關(guān)的宿主基因MAP2K2則沒有抑制作用 。 同時 ， southern blot分析和動物實(shí)驗(yàn)顯示 ， HpZ/P’可抑制HBV基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄 。 使用二代測序和三代測序?qū)μ幱诿庖吣褪芷诨蛎庖呒せ钇诘穆砸腋位颊叩难暹M(jìn)行HBV準(zhǔn)種分析發(fā)現(xiàn) ， 特異性刪除HpZ/P’ ， 但不影響HBV前基因組RNA剪接的突變體A2446G ， 以及破壞EnhI-SL元件的突變體G1164A在免疫耐受期的病人的準(zhǔn)種里占有的比例明顯高于免疫激活期 ， 提示這兩個突變可能經(jīng)歷了宿主免疫系統(tǒng)的負(fù)向篩選 。
【研究揭示乙型肝炎病毒自限性新機(jī)制】機(jī)制上 ， 研究人員發(fā)現(xiàn)宿主蛋白SUPV3L1能夠促進(jìn)HBV基因表達(dá) ， 提示它可能是HBV挾持的一個宿主因子 ， HpZ/P’可與宿主的SUPV3L1蛋白相互作用并抑制SUPV3L1對HBV基因表達(dá)的促進(jìn)作用 。 此外 ， 研究還發(fā)現(xiàn) ， HpZ/P’可與HBx相互作用并影響HBV重組cccDNA的表觀遺傳修飾 。 最后 ， 研究人員發(fā)現(xiàn)SRSF2——一種宿主RNA剪接體的組成成分 ， 在HBV復(fù)制期間被下調(diào)；過表達(dá)SRSF2可促進(jìn)病毒前基因組RNA剪接依賴的HpZ/P’產(chǎn)生 。
綜上 ， 該研究從多組學(xué)整合分析出發(fā) ， 揭示了乙肝病毒與宿主的相互作用中的多種自限性機(jī)制 。 針對這些機(jī)制的發(fā)現(xiàn)一方面有助于理解HBV感染相關(guān)的生物學(xué)過程 ， 也為發(fā)展全新的靶向干預(yù)策略奠定了基礎(chǔ) 。 其中 ， SRSF2-HpZ/P’軸似乎構(gòu)成乙肝病毒生活周期中的另一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路 。 因此 ， 靶向宿主剪接體可能代表干預(yù)乙肝病毒-宿主相互作用的新策略 。
胡榮貴、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授鄧強(qiáng)、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院教授張繼明和國家蛋白質(zhì)科學(xué)鳳凰中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院教授徐平為論文的共同通訊作者 ， 分子細(xì)胞卓越中心博士后袁施琳、博士生廖光紅、副研究員張夢歡和復(fù)旦大學(xué)博士后朱園飛為論文的共同第一作者 。 研究工作得到分子生物學(xué)技術(shù)平臺和細(xì)胞分析技術(shù)平臺的支持 ， 獲得中科院、國家自然科學(xué)基金委、科學(xué)技術(shù)部、上海市科委等的資助 。

研究揭示乙型肝炎病毒自限性新機(jī)制
本文插圖
研究揭示乙型肝炎病毒（HBV）自限性新機(jī)制

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