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乙肝PD-1/PD-L1，小分子化合物，藥物開發(fā)前景及現(xiàn)狀



前期小番健康已經(jīng)介紹 ， 全球科學(xué)家使用PD-1/PD-L1開發(fā)小分子藥物 。 當(dāng)然 ， PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)也在慢性HBV感染的發(fā)生和持續(xù)中的作用 ， 得到了科學(xué)家的確認(rèn) 。 由于HBV這類病毒 ， 對全球健康帶來深遠(yuǎn)影響 ， 小番健康簡要介紹 ， PD-1/PD-L1在HBV藥物開發(fā)中的前景和現(xiàn)狀 。

乙肝PD-1/PD-L1，小分子化合物，藥物開發(fā)前景及現(xiàn)狀
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乙肝PD-1/PD-L1 ， 小分子化合物 ， 藥物開發(fā)前景及現(xiàn)狀
慢性HBV感染 ， 持續(xù)發(fā)展和持續(xù)存在的其中一個(gè)特征是包括PD-1/PD-L1介導(dǎo)的對HBV抗原的免疫耐受誘導(dǎo) 。 以往曾在小鼠動物模型研究中觀察到 ， αPD-L1在小鼠中的平行活性相一致 ， 以及HBV特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)相類似的免疫調(diào)節(jié)作用 。 總體來看 ， 前景是觀察到 ， 這種小分子檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo) ， 對于HBV肽的T細(xì)胞增殖和IFNγ反應(yīng) 。
雖然 ， 還并不充分了解確定使用PD-1檢查點(diǎn)抑制劑對HBV免疫激活水平可能會達(dá)到完全免疫重建和HBV感染清除 ， 但是 ， 全球已有一些基于該靶點(diǎn)化合物被科學(xué)家鑒定出來 ， 這些檢查點(diǎn)抑制劑藥物開發(fā)方向和前景 ， 有可能更加追求以免疫方法來功能性治愈HBV 。 檢查點(diǎn)抑制劑的研究推進(jìn)情況主要是 ， 潛在更耐受和可逆的小分子方法 ， 進(jìn)而檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)可能對CHB特別有影響；
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比如 ， 一些已經(jīng)確定的PD-1/PD-L1檢查點(diǎn) ， 它們可以通過小分子誘導(dǎo)PD-1內(nèi)在化 ， 進(jìn)而抑制PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)的機(jī)制 ， 這可能對增進(jìn)科學(xué)界對檢查點(diǎn)生物學(xué)和新療法的理解有重要影響 。 以往科學(xué)界曾經(jīng)報(bào)道過 ， 鑒定出可結(jié)合并誘導(dǎo)溶液中重組PD-L1蛋白二聚體形成的小分子 。 但是 ， 還沒有報(bào)道該研究結(jié)果只是在生物化學(xué)系統(tǒng)的人工產(chǎn)物 ， 還是在體內(nèi)也能夠觀察到同樣結(jié)果 。

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檢查點(diǎn)抑制劑的主要機(jī)制
簡單的講 ， 它是主要通過在包含配體相互作用位點(diǎn)的區(qū)域內(nèi) ， 直接結(jié)合認(rèn)知目標(biāo)蛋白來抑制該檢查點(diǎn)軸 ， 從而破壞了PD-1/PD-L1的分子間相互作用 。 靶向PD-1/PD-L1相互作用抗體 ， 已經(jīng)成為全球許多領(lǐng)域的候選藥物進(jìn)行開發(fā) 。 它屬于一種免疫療法 ， PD-1抗體可以刺激人類適應(yīng)性免疫反應(yīng) ， 在增強(qiáng)HBV患者的病毒特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng) ， 以及此類化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞表面PD-L1丟失 。
現(xiàn)有全球已經(jīng)提出的靶向檢查點(diǎn)免疫療法 ， 可用于破壞病毒抗原免疫耐受 ， 從而具有恢復(fù)自然免疫力和清除感染細(xì)胞的潛力 。 為何檢查點(diǎn)抑制劑也已經(jīng)成為乙肝不同機(jī)制候選藥物的重要研究課題呢？主要是因?yàn)?， 在乙肝病毒慢性感染中 ， 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乙肝病毒的特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞是受到限制的 ， 一部分原因是高抗原血癥和PD-L1（T細(xì)胞和B細(xì)胞）和PD-L1（肝細(xì)胞和APC）的上調(diào) 。

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所以 ， 使用抗體檢查點(diǎn)抑制劑來開發(fā)乙肝新藥 ， 主要針對的是外周血單核細(xì)胞 ， 可以導(dǎo)致HBV特異性T細(xì)胞與B細(xì)胞反應(yīng)部分恢復(fù) 。 上述介紹 ， 基本可以解釋目前已有的一些基于抑制PD-1/PD-L1軸機(jī)制的小分子藥物 ， 未來開發(fā)領(lǐng)域和潛力 。
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