2021 SGO｜《NOVA研究的長(zhǎng)期安全性和次要有效性終點(diǎn)》的解析
2021年3月19日~25日 ， 一年一度的全球婦科腫瘤領(lǐng)域盛會(huì)——美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）年會(huì)（以下簡(jiǎn)稱“2021 SGO”）以線上的形式召開 。 一如既往 ， 會(huì)議匯聚和展示了婦科腫瘤領(lǐng)域的諸多最新研究進(jìn)展 。 作為改變卵巢癌治療模式的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑繼續(xù)備受矚目 。 首次納入鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌全人群探索尼拉帕利維持治療的NOVA研究在2021 SGO上公布了最新的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)（摘要號(hào)：11139） ， 該結(jié)果公布之后受到了廣泛關(guān)注 ， 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院謝幸教授圍繞本次更新的數(shù)據(jù) ， 就大家關(guān)心的問(wèn)題進(jìn)行解析 ， 以啟同道 。
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謝幸教授
主任醫(yī)師 ， 博士生導(dǎo)師
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院
從事婦產(chǎn)科臨床、教學(xué)及科研工作 ， 以婦科腫瘤為主要研究方向 。 現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員 ， 人民衛(wèi)生出版社國(guó)家規(guī)劃教材《婦產(chǎn)科學(xué)》5年制（第8版 ， 9版）主編 。
01 《NOVA研究的長(zhǎng)期安全性和次要有效性終點(diǎn)》的主要內(nèi)容
?研究背景
ENGOT-OV16/NOVA 研究（NCT01847274）是一項(xiàng)觀察尼拉帕利用于全人群鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ， 結(jié)果顯示 ， 尼拉帕利對(duì)gBRCA和無(wú)gBRCA突變患者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）獲益（圖1） 。
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圖1 NOVA研究主要終點(diǎn)PFS結(jié)果
?方法
分析NOVA研究長(zhǎng)期隨訪的安全性和有效性結(jié)果 。 中位隨訪時(shí)間為5.6年 。 共553例患者納入NOVA研究 。
整體人群中有28%（155/553）因非死亡原因退出了研究 。 截至2020年10月1日 ， 整體人群中有14% （76/553）沒(méi)有獲得生存狀態(tài)信息 ， 在退出研究的人群中 ， 有 49％（76/155）沒(méi)有獲得生存狀態(tài)信息 。 具體見圖2 。
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圖2 NOVA研究受試者后續(xù)交叉及數(shù)據(jù)缺失情況
?主要 結(jié)果
尼拉帕利治療期間血液學(xué)不良事件主要發(fā)生在治療的第1年：第1年至第2~3年 ， 3級(jí)血小板減少發(fā)生率由33.8%下降至2.8% ， 貧血發(fā)生率由25.6%下降至0.7% ， 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率由19.3%下降至2.1% 。
盡管NOVA研究不允許交叉使用PARP抑制劑 ， 但允許患者在疾病進(jìn)展或退出研究后接受后續(xù)的PARP抑制劑治療 。在gBRCA突變患者中 ， 安慰劑組46%患者后續(xù)使用PARP抑制劑；在無(wú)gBRCA突變患者中 ， 安慰劑組13%接受后續(xù)PAPR抑制劑治療 。
采用逆概率加權(quán)法分析總生存期（OS）敏感性 。 在gBRCA突變?nèi)巳褐?， 尼拉帕利組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（校正后 HR=0.66 ， 95% CI：0.44~0.99） ， 中位OS較安慰劑組增加9.7個(gè)月 [43.8個(gè)月（95% CI：36.4~56.2）對(duì)比34.1個(gè)月 （95% CI：27.6~53.0） ] （圖3） 。 在非gBRCA突變?nèi)巳褐?， 尼拉帕利組與安慰劑組OS無(wú)顯著性差異 。
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圖3 gBRCA突變隊(duì)列總生存期（OS）結(jié)果
《NOVA研究的長(zhǎng)期安全性和次要有效性終點(diǎn)》 結(jié)果解析
01
長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)顯示 ， 尼拉帕利的血液學(xué)不良反應(yīng)主要發(fā)生在用藥的第一年 ， 然后逐年下降 ， 支持尼拉帕利可以用于卵巢癌患者的長(zhǎng)期維持治療 。
采用逆概率加權(quán)法分析的尼拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的OS獲益結(jié)果顯示 ， 在gBRCA突變?nèi)巳褐?， 尼拉帕利組對(duì)比安慰劑組有9.7個(gè)月的中位OS顯著性延長(zhǎng) ， 但獲益程度低于預(yù)期 ， 并在無(wú)gBRCA突變?nèi)巳褐?， 尼拉帕利組與安慰劑組相比沒(méi)有OS獲益 。 分析原因可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：第一、在2016年NOVA研究主要終點(diǎn)結(jié)果公布和多款PARP抑制劑獲批上市后（圖4） ， NOVA研究中有很大比例的患者（28%）退出了研究 ， 并且在最終數(shù)據(jù)鎖定后 ， 整體人群中仍有14%無(wú)生存狀態(tài)信息 ， 干擾了對(duì)OS的分析 。 第二、由于患者退出臨床試驗(yàn)后 ， 安慰劑組患者高比例地使用了PARP抑制劑（gBRCA突變患者中46% ， non-gBRCA突變患者中13%） ， 延長(zhǎng)了安慰劑組患者的OS ， 抵消了尼拉帕利組和安慰劑組之間的生存差異 。
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圖4 2016年后多款PARP抑制劑獲批上市
03
總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均是臨床研究中常用的兩個(gè)有效性觀察終點(diǎn) 。 OS是指隨機(jī)化分組開始至任何原因引起死亡的時(shí)間 ， 除受研究藥物的影響外 ， 還受到后續(xù)治療、交叉用藥等因素的干擾 。 PFS是指隨機(jī)化分組開始至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間 ， 不受后續(xù)治療的干擾 。 在抗腫瘤藥物的有效性研究中 ， 通常以PFS為主要觀察終點(diǎn) ， OS為次要觀察終點(diǎn) 。 NOVA研究也是將PFS作為主要觀察終點(diǎn) ， OS為次要觀察終點(diǎn) ， 其主要終點(diǎn)PFS結(jié)果早在2016年就已正式公布：無(wú)論gBRCA突變與否, 尼拉帕利相比安慰劑維持治療有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS延長(zhǎng)（gBRCA突變?nèi)巳海?1.0個(gè)月對(duì)比5.5 個(gè)月；非gBRCA突變?nèi)巳海?.3個(gè)月對(duì)比3.9個(gè)月） 。
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