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乙肝RNAi制備化合物，第1期研究后，4種在研藥物脫穎而出



JNJ-3989（JNJ-73763989） ， 是箭頭制藥公司（Arrowhead Pharmaceuticals）與強(qiáng)生楊生制藥（Janssen Pharmaceuticals）合作研發(fā)的全球乙肝在研新藥 ， 制備該化合物也是一種RNAi治療劑 ， 目前正在進(jìn)行第2期臨床研究（未上市） 。 在應(yīng)用RNAi技術(shù)研發(fā)乙肝候選藥物中 ， JNJ-3989較為具有代表性 ， 小番健康對(duì)該研究藥物做一個(gè)簡要科普（下圖：來源Arrowhead藥物研發(fā)管線） 。

乙肝RNAi制備化合物，第1期研究后，4種在研藥物脫穎而出
本文插圖



乙肝RNAi制備化合物 ， 第1期研究后 ， 4種在研藥物脫穎而出
JNJ-3989（JNJ-73763989）的以往名稱是ARO-HBV ， 它被設(shè)計(jì)用于靶向從HBV cccDNA和整合的HBV所產(chǎn)生的乙肝表面抗原（HBsAg） 。 JNJ-3989也被稱為下一代的RNAi藥物 ， 前一代正是近期小番健康科普已終止研發(fā)的ARC-520 。 ARC-520是全球科研人員最早使用RNAi這項(xiàng)技術(shù) ， 并將該化合物應(yīng)用于臨床研究 ， 它被終止的主要階段是在動(dòng)物毒理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了EX1賦形劑 。
基于ARC-520各階段的研究總結(jié)經(jīng)驗(yàn) ， 基于RNAi這項(xiàng)技術(shù)開發(fā)中 ， 有4種順利通過第1期研究 ， 它們是AB-729（2期 ， 在國外研究）、RG6346（2期 ， 國外研究）、VIR-2218（2期 ， 國內(nèi)外均有研究）、JNJ-3989（2期 ， 國內(nèi)外均有研究） 。 這些都是基于RNAi比較有代表性 ， 并且進(jìn)展相對(duì)順利的在研藥物（它們均還未在III期臨床試驗(yàn)中證實(shí)對(duì)HBV具有安全性和有效性 ， 正在開發(fā)中 ， 未上市） 。 在科普為何全球科研人員采用RNAi積極研究乙肝藥物前 ， 先介紹一些基礎(chǔ)知識(shí) ， 了解這些知識(shí)以后 ， 可以對(duì)RNAi和HBV藥物開發(fā)之間的聯(lián)系有一個(gè)更為深入的理解 。
乙肝RNAi制備化合物，第1期研究后，4種在研藥物脫穎而出
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我們常提的乙肝表面抗原（HBsAg） ， 它主要有大、中、小S蛋白所組成 ， 并形成乙肝病毒的包膜 。 起初 ， 從共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）轉(zhuǎn)錄的這3個(gè)HBsAg轉(zhuǎn)錄物 ， 編碼核心與病毒聚合酶的前基因組RNA（pgRNA） ， 編碼前核心蛋白（HBeAg）的mRNA以及編碼X蛋白的mRNA也是轉(zhuǎn)錄而成的 。 乙肝表面抗原 ， 也作為不含病毒DNA的亞病毒顆粒從肝細(xì)胞中被釋放出來 。
大量過量的乙肝表面抗原 ， 還會(huì)從整合到宿主DNA中的HBV轉(zhuǎn)錄 。 乙肝病毒整合是病毒復(fù)制過程中的副產(chǎn)物 ， 主要發(fā)生在引發(fā)DNA負(fù)鏈未能轉(zhuǎn)換鏈時(shí) ， 可以導(dǎo)致兩端均帶有直接重復(fù)序列1（DR1）的雙鏈線性DNA（dslDNA）產(chǎn)物 。 有些核衣殼里面含有dslDNA ， 還會(huì)隨著肝病進(jìn)展而增加 。 線性DNA更容易整合 ， 且傾向于從兩端丟失一些序列（上圖：來自藥品審評(píng)中心） 。

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乙肝病毒是一種已經(jīng)經(jīng)過長期進(jìn)化且已成功的病毒 。 乙肝病毒的整合 ， 目前看來也可能是乙肝病毒傳播過程中不可缺少的一環(huán) 。 dslDNA不包含整個(gè)HBV基因組 ， 所以 ， 無法復(fù)制以產(chǎn)生病毒體 ， 但它卻可以產(chǎn)生大量的乙肝表面抗原（HBsAg） 。 大量循環(huán)的表面抗原還可以導(dǎo)致持續(xù)暴露于抗原 ， 從而耗盡抗原特異性免疫力 。 談了這么多基礎(chǔ)知識(shí) ， 才可以引申出RNAi這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用在HBV藥物研發(fā)的初衷：
乙肝RNAi制備化合物，第1期研究后，4種在研藥物脫穎而出
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即考慮到抗原水平與適應(yīng)性免疫功能有直接相關(guān)性 ， 所以 ， 通過如RNAi新療法開發(fā)化合物 ， 有助于減少外周暴露 ， 才可以提供恢復(fù)功能的機(jī)會(huì) 。 目前 ， 全球科研人員對(duì)循環(huán)的HBV抗原對(duì)先天免疫影響還沒有研究透徹 ， 但在一些研究中發(fā)現(xiàn)了先天免疫發(fā)生的變化 ， 這種現(xiàn)象 ， 可能影響Toll受體表達(dá) 。 因此 ， RNAi干擾技術(shù)在減少乙肝病毒載量與乙肝表面抗原水平 ， 對(duì)影響先天免疫功能帶來了一個(gè)新機(jī)會(huì)（上圖：來自中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫） 。
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