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深度｜大爆發(fā)！今年全球至少15款蛋白降解療法邁入臨床


▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)報(bào)道
根據(jù)《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近日發(fā)布的一篇文章 ， 到2021年年底 ， 將有至少15款在研蛋白降解療法進(jìn)入臨床階段 ， 既有PROTAC（蛋白靶向降解嵌合體） ， 也有分子膠（molecular glue） 。 此外還有至少3款在研蛋白降解療法將進(jìn)入IND申報(bào)階段 。 值得一提的是 ， 2019年3月 ， PROTAC才首次進(jìn)入臨床試驗(yàn) ， 距今僅僅兩年 。
目前 ， 蛋白降解療法已成為備受醫(yī)藥企業(yè)青睞的研發(fā)方向之一 。 公開資料顯示 ， 包括百時(shí)美施貴寶（BMS）、賽諾菲（Sanofi）等在內(nèi)的許多全球性藥企 ， 以及包括萬(wàn)春醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥等在內(nèi)的許多中國(guó)公司都在進(jìn)行這一創(chuàng)新療法的開發(fā) 。 那么 ， 蛋白降解療法的原理和特點(diǎn)是什么？中國(guó)公司正在開發(fā)的蛋白降解療法有哪些呢？
細(xì)胞里的“垃圾處理站”
蛋白降解療法的原理基于細(xì)胞里的“垃圾處理站”——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS） 。 UPS于上世紀(jì)70年代末、80年代初被科學(xué)家發(fā)現(xiàn) ， 它是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑 ， 參與了約80%以上的蛋白質(zhì)降解 。 UPS由泛素、泛素活化酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）、泛素連接酶（E3）、蛋白酶體及其底物（蛋白質(zhì)）構(gòu)成 。 人體內(nèi)的“泛素/E3泛素連接酶”系統(tǒng)是維持蛋白生成和降解平衡的天然系統(tǒng) ， 負(fù)責(zé)啟動(dòng)對(duì)調(diào)節(jié)功能異常、折疊或合成錯(cuò)誤蛋白的銷毀 。

深度｜大爆發(fā)！今年全球至少15款蛋白降解療法邁入臨床
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▲泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中 ， 細(xì)胞會(huì)給需要降解掉的蛋白質(zhì)添加上一些泛素分子 ， 這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標(biāo)記 。 然后 ， 這些被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)會(huì)被送到細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體處 。 后者就像是垃圾處理中心 ， 能把蛋白質(zhì)分解成短肽和氨基酸 ， 供細(xì)胞合成其他蛋白質(zhì)使用 。 2004年 ， 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予給了發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制的三名科學(xué)家 ， 以表彰他們所做的貢獻(xiàn) 。
實(shí)際上 ， 降解蛋白質(zhì)對(duì)于疾病治療有著非常重要的意義 ， 因?yàn)楹芏嗉膊≌堑鞍踪|(zhì)功能失調(diào)所致 。 蛋白降解療法的原理是將特定蛋白與添加“標(biāo)簽”的泛素連接酶連接在一起 ， 為這些蛋白打上“可回收”的標(biāo)簽 ， 將它們運(yùn)送到蛋白酶體系統(tǒng)中進(jìn)行降解 ， 從而達(dá)到治療疾病的目的 。
蛋白降解療法的設(shè)計(jì)和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)
在蛋白降解療法領(lǐng)域 ， PROTAC技術(shù)和分子膠技術(shù)是兩個(gè)主要的開發(fā)方向 。 PROTAC分子共由三部分組成：一端是結(jié)合靶蛋白的配體 ， 另一端是結(jié)合泛素連接酶E3的配體 ， 兩個(gè)配體通過連接子（linker）相連 。 PROTAC分子進(jìn)入細(xì)胞后 ， 一端結(jié)合靶蛋白 ， 另一端去結(jié)合泛素連接酶E3 ， 幫助靶蛋白和E3連接酶“牽手”成功 ， 形成靶蛋白-PROTAC-E3連接酶的三元復(fù)合物 ， 隨后通過一系列反應(yīng)將致病靶蛋白泛素化 ， 使其靶蛋白被酶體識(shí)別并降解 。

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▲PROTAC分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
“分子膠” ， 顧名思義 ， 它就像一種粘合劑 ， 通過特異性指引兩種或多種大分子結(jié)合在一起 ， 進(jìn)而產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng) 。 分子膠技術(shù)也可以用來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞中普遍存在的蛋白降解機(jī)制 ， 識(shí)別并降解通常不作為藥物靶點(diǎn)的致病蛋白 。 簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō) ， 分子膠降解劑是一類可誘導(dǎo)E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間新型相互作用 ， 從而導(dǎo)致靶蛋白降解的小分子 。 與PROTAC一樣 ， 由于分子膠減輕了對(duì)靶蛋白上的活性相關(guān)口袋的需求 ， 因此也有潛力極大擴(kuò)展可成藥的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)庫(kù) 。
與抑制蛋白酶活性的小分子抑制劑相比 ， 靶向蛋白降解劑具有以下潛在優(yōu)勢(shì)：靶向蛋白降解劑理論上可以與蛋白上的任何角落結(jié)合來(lái)驅(qū)動(dòng)對(duì)蛋白的降解 ， 這有望解決小分子難以攻克的“不可成藥”靶點(diǎn)難題；靶向蛋白降解劑是靠完成蛋白降解的催化反應(yīng)來(lái)達(dá)到抑制效果 ， 在一個(gè)蛋白被降解后可以被釋放出來(lái)繼續(xù)靶向其它蛋白 ， 從而迅速降低靶向蛋白的水平；靶向蛋白降解劑可以用于靶向一些作為結(jié)構(gòu)蛋白導(dǎo)致疾病的靶點(diǎn) ， 因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)蛋白的功能通常不涉及到酶的活性 ， 難以用小分子抑制劑靶向 ， 而蛋白降解劑可以通過對(duì)靶點(diǎn)蛋白的降解來(lái)破壞它們的結(jié)構(gòu)功能 。
2021年底將有至少15款蛋白降解療法進(jìn)入臨床
根據(jù)近日發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的文章 ， 截止2021年年底 ， 將有至少15款在研蛋白降解療法邁入臨床試驗(yàn)階段 ， 包括至少10款異雙功能蛋白降解劑（PROTAC ， BiDAC等）和5款分子膠降解劑（詳情見下表） 。

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