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腫瘤|狙擊婦科腫瘤的頭號“殺手”，這項研究或?qū)⒊蔀樵\斷“金鑰匙”


審閱者:吳小華(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)
卵巢癌被稱為全球女性婦科腫瘤的頭號“殺手” 。 其實它的發(fā)病率并不是太高 ， 在 2018 年新發(fā)布的美國癌癥年報中 ， 它甚至不在女性腫瘤發(fā)病率的前十之列[1] 。 那么 ， 它為什么被稱為“殺手”呢？
原來 ， 由于卵巢癌早期癥狀不典型 ， 70% 甚至更高比例的患者在發(fā)現(xiàn)癌癥時已經(jīng)進(jìn)展為 III 期或 IV 期 ， 往往錯過了最佳治療時期 。 CONCORD-3 研究結(jié)果顯示 ， 中國卵巢癌患者 5 年生存率僅為 41.8%[2] 。
如果能夠在癌細(xì)胞擴散前就診斷出卵巢癌并進(jìn)行治療 ， 5 年生存率將超過 90% 。 但是在所有卵巢癌患者中 ， 僅有 15% 能夠在這一階段被診斷、治療 ， 而在發(fā)病晚期才接受治療的患者預(yù)后往往令人沮喪[3] 。 因此 ， 醫(yī)生和科學(xué)家們一直在尋找有效的方法來篩查卵巢癌 ， 以期能盡早發(fā)現(xiàn)它的存在 ， 及時治療 ， 提高患者的生存率 。

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在過去的時間里 ， 很多研究者們曾經(jīng)嘗試了采用 CA-125（cancer antigen 125 ， 癌抗原 125）、HE4（human epididymisprotein4 ， 人附睪蛋白 4）、經(jīng)陰道超聲等多種方法來進(jìn)行卵巢癌的篩查[4][5][6][7] 。 雖然有些方法看似有效 ， 但卻沒有一種被美國預(yù)防服務(wù)工作組（The United States Preventive Services Task Force ， USPSTF）推薦 ， 因為這些方法可能產(chǎn)生“重大危害 ， 包括無癥狀女性進(jìn)行大型手術(shù)”[8] 。
無癥狀女性是否要做卵巢癌篩查？
那么 ， 卵巢癌篩查無路可走了嗎？并不是！
2017 年 12 月 ， 發(fā)表于著名學(xué)術(shù)期刊《美國科學(xué)院院報》( Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America ， PNAS）的一項研究結(jié)果讓卵巢癌篩查柳暗花明：來自約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的 Bert Vogelstein 博士團隊的一項新發(fā)明——基于定量蛋白組的蛋白標(biāo)志物開發(fā)和個體化診斷平臺“SAFE-SRM” ， 篩查卵巢癌誤診率為 0[9]！
傳統(tǒng)的蛋白臨床檢測依賴于抗原-抗體反應(yīng)的原理 ， 對蛋白抗原的完整程度要求極高 ， 一旦蛋白在血液中被蛋白酶部分降解破壞 ， 或者在其它酶的作用下發(fā)生了修飾 ， 那么 ， 這個蛋白就不能被檢測出來了 。 而 SAFE-SRM 是直接選取在腫瘤患者血漿中表達(dá)明顯高于正常人的肽段 。 這些肽段可以直接列為候選標(biāo)志物 ， 可以避免蛋白可能不被檢測出的尷尬 ， 從而能高速地發(fā)現(xiàn)和鑒定大量新的腫瘤標(biāo)志物 。

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該研究主要分為三個步驟：
第一步：選出癌癥患者中高表達(dá)的肽段
研究者通過對 50 名健康人、18 名卵巢癌患者、13 名胰腺癌患者及 18 名結(jié)直腸癌患者的血漿樣本進(jìn)行肽段測定 ， 經(jīng)分析之后 ， 選取了在癌癥患者中表達(dá)遠(yuǎn)高于普通人的 188 個蛋白質(zhì)中的 641 個肽段 。
第二步：測試肽段并選出最佳的腫瘤預(yù)測標(biāo)志物
應(yīng)用 SAFE-SRM 系統(tǒng) ， 從第一步選取出的肽段中測試出卵巢癌的最佳預(yù)測標(biāo)志物是肽基脯氨酰異構(gòu)酶 A（peptidyl-prolyl cis–trans isomerase A ， PPIA）中的 VSFELFADK 肽段 ， 而 PPIA 中的另一肽段 EDENFILK 對卵巢癌的預(yù)測能力也很強 。 在用于分析的 28 個卵巢癌樣本中 ， VSFELFADK 和 EDENFILK 肽段至少一種升高的比例為 82.1% 。

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第三步：驗證
該研究還選取 73 個樣本進(jìn)行測試 ， 其中 35 名為卵巢癌患者 ， 38 名為正常人或其他腫瘤患者 。 結(jié)果顯示 ， 57.1% 的卵巢癌樣本中 PPIA 第一肽段 VSFELFADK 呈陽性 ， 而 14 名正常人樣本中的該肽段均為陰性（特異性 100%） 。 PPIA 中的第二個肽段 FEDENFILK 在卵巢癌中的表達(dá)率為 40.0% ， 在正常人樣本中同樣不表達(dá) 。
PPIA 在早期卵巢癌樣本中的表達(dá)率為 64.7% ， 在進(jìn)展期卵巢癌中的表達(dá)率則為 69.6%。 使用 CA-125 對同樣的樣本進(jìn)行檢測 ， CA-125 在 20/63 的卵巢癌樣本中表達(dá) ， 在健康人群中不表達(dá) 。 CA-125和 PPIA 表達(dá)的樣本并不完全重合 ， CA-125 和 PPIA 同時檢測時 ， 卵巢癌檢出率為 74.6% ， 高于兩種標(biāo)志物單獨使用的敏感性 。
不過 ， 雖然該研究結(jié)果喜人 ， 但我們還是不能忽略這個早篩平臺的局限性：腫瘤特異性肽段與血漿中存在的其他肽段相比 ， 含量還是較低 。 盡管研究人員已經(jīng)剔除了大量血漿中的其他蛋白質(zhì)和肽段 ， 但它們?nèi)圆荒鼙煌耆コ?， 含量依舊大大高于任何腫瘤特異性肽段 ， 并且可能影響分析結(jié)果 。

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