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砷劑療法的前世今生:「吃最毒的藥,治最難的病」,「砒霜」抗癌再登 Cell 子刊

「砒霜」 , 是一種閃耀在世界歷史與文學(xué)作品中的物質(zhì) , 一直被認(rèn)為是毒藥的代名詞 。 在古代 , 它廉價(jià)易得 , 急性中毒后又沒(méi)法搶救 , 因而被廣泛使用 , 可以說(shuō)是跨越了階層、地域與時(shí)空的 「經(jīng)典毒藥」 。 從《水滸傳》中的武大郎 , 到拿破侖與他的老對(duì)手英國(guó)國(guó)王喬治三世 , 再到清末的光緒帝 。 他們的死亡 , 與砒霜都脫不了關(guān)系 。作為一種毒藥 , 砒霜也是各個(gè)國(guó)家的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的重要組成部分 。 在青霉素出現(xiàn)之前 , 治療梅毒的一線藥物就是砒霜 , 瘋王喬治三世砒霜中毒的原因 , 也是因?yàn)樗加械木駟?wèn)題需要砒霜來(lái)治療 。我國(guó)文化中自古以來(lái)就有「以毒攻毒」的理念 , 對(duì)「砒霜」的藥用價(jià)值也早有研究 。 但真正將砒霜入藥帶入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的 , 還要從幾個(gè)中國(guó)學(xué)者說(shuō)起 。 砒霜抗癌第一戰(zhàn)1971 年 , 在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院工作的張亭棟從同事韓太云得知到一個(gè)治療淋巴結(jié)核的老方 , 老方中含有用含砷、汞和蟾毒等多種劇毒物質(zhì) 。 這個(gè)方子在民間也被用來(lái)治療癌癥 。張亭棟也發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥方中的砒霜 , 也就是三氧化二砷(以下簡(jiǎn)稱 ATO) , 是該方中唯一有效的治療性分子 , 汞和蟾毒反而會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用 。1973 年 , 張亭棟與韓太云在當(dāng)?shù)氐摹逗邶埥t(yī)藥》發(fā)表了一篇題為《「癌靈注射液」治療 6 例白血病初步臨床觀察》的論文[1] 。 在該論文中 , 張亭棟與合作者們首次用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢驗(yàn)方法評(píng)估了由 ATO 與汞組成的「癌靈注射液」(癌靈 1 號(hào))對(duì)白血病的治療作用 。 這篇一開始沒(méi)引起太多人注意的論文 , 卻為血癌治療領(lǐng)域打開了一扇全新的大門 。 隨后的幾年中 , 張亭棟先后發(fā)表了數(shù)篇臨床研究論文 , 并將白血病的范圍進(jìn)一步細(xì)分到了急性白血病 , 并報(bào)道了使用癌靈 1 號(hào)能夠?qū)崿F(xiàn)完全緩解 。
砷劑療法的前世今生:「吃最毒的藥,治最難的病」,「砒霜」抗癌再登 Cell 子刊
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在 1979 年一篇發(fā)表在《黑龍江醫(yī)藥》題為《癌靈一號(hào)注射液與辯證論治治療急性粒細(xì)胞型白血病》的研究中[2] , 張亭棟與合作者對(duì) 55 名急性粒細(xì)胞白血病患者的治療效果及性能進(jìn)行了分析 , 發(fā)現(xiàn)癌靈 1 號(hào)的總緩解率為 70% , 甚至有 12 例達(dá)到完全緩解 。 這是非常驚人的療效 。砷劑療法的前世今生:「吃最毒的藥,治最難的病」,「砒霜」抗癌再登 Cell 子刊
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》的論文[3] , 就報(bào)道了相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果 。 該結(jié)論后續(xù)也得到其他研究的證實(shí) 。但遺憾的是 , 由于所有論文都是發(fā)表在中文期刊上 , 張亭棟的研究并未引起全球醫(yī)學(xué)界的關(guān)注 。 與之形成鮮明對(duì)比的 , 是幾乎在同一時(shí)間被國(guó)際醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)的全反型維甲酸(ATRA) 。 ATRA 在上海第二醫(yī)學(xué)院王振義團(tuán)隊(duì)的研究中 , 被發(fā)現(xiàn)擁有治療 APL 的優(yōu)秀療效 , 因?yàn)橄嚓P(guān)論文發(fā)表在英文期刊上 , 也得到國(guó)際學(xué)術(shù)界的廣泛好評(píng) 。 直到 1996 年 , ATO 走出國(guó)門的事情才出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī) 。走出國(guó)門 1994 年前后 , 剛剛回國(guó)不久的陳竺教授夫婦注意到了張亭棟的研究 , 并發(fā)現(xiàn)其蘊(yùn)含的巨大潛力 。 他們認(rèn)為這樣的優(yōu)秀的藥物值得讓全世界知道 。 兩人遂開始合作 , 對(duì) ATO 治療 APL 進(jìn)行了基礎(chǔ)機(jī)制研究 。砷劑療法的前世今生:「吃最毒的藥,治最難的病」,「砒霜」抗癌再登 Cell 子刊
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1996 年 , 二人合作在國(guó)際血液病頂級(jí)期刊 Blood 發(fā)表了題為 In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins 的研究[4] , 報(bào)道了砷劑治療 APL 的分子機(jī)制 。 該研究不僅開啟了人類對(duì) ATO 抗癌機(jī)制的探索 , 還終于讓這一國(guó)產(chǎn)發(fā)現(xiàn)走向了世界 。砷劑療法的前世今生:「吃最毒的藥,治最難的病」,「砒霜」抗癌再登 Cell 子刊
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[5] 的專題報(bào)道 , 將這份中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的「饋贈(zèng)」推到 APL 治療的風(fēng)口浪尖 。 砷劑療法的前世今生:「吃最毒的藥,治最難的病」,「砒霜」抗癌再登 Cell 子刊
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1 年后 , 陳竺夫婦與張亭棟攜手王振義 , 在 Blood 上同時(shí)發(fā)表了兩篇題為 Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells[6] 與 Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients 的系列臨床研究[7] 。 報(bào)道了 ATO 在 APL 與 APL 復(fù)發(fā)患者中的神奇療效 。這些論文在醫(yī)學(xué)界引起了巨大的轟動(dòng) , 直接將砷劑帶向了 APL 療法研究的最前線 。 其分量之重 , 影響之大 , 從第二篇論文作者列表的三個(gè)中國(guó)工程院院士的名字中可見一斑 。砷劑 , 不只是血癌 隨后的二十多年中 , 無(wú)論是國(guó)內(nèi) ATO 研究的「先行者」 , 還是世界上其他國(guó)家的「跟隨者」 , 都開始對(duì) ATO 的抗血癌機(jī)制展開了研究 。 也開始注意到砷劑的應(yīng)用 , 遠(yuǎn)不止治療 APL 這么簡(jiǎn)單 。在張亭棟和他的合作者最早期的研究中 , 就發(fā)現(xiàn)「癌靈一號(hào)」不僅對(duì)血癌有奇效 , 還能夠治療諸如淋巴瘤和食管癌的其他癌癥 。 進(jìn)入二十一世紀(jì)后 , 各國(guó)的學(xué)者也發(fā)現(xiàn)了一樣的現(xiàn)象 。 ATO 在部分肝癌和多發(fā)性骨髓瘤中表現(xiàn)出一定的療效 。讓醫(yī)學(xué)者苦惱的是 , ATO 在其他癌癥的療效飄忽不定 , 并不像它在 APL 中那樣能夠化腐朽為神奇 。如何讓 ATO 更有效的幫助其他癌癥的患者 , 成為了砷劑研究者們下一個(gè)需要解決的問(wèn)題 。 而精準(zhǔn)醫(yī)療概念的興起 , 為砷劑研究者們指明了新的方向 。

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