臨床用藥|血培養(yǎng) MSSA，選擇萬古、利奈還是頭孢唑啉？

金葡菌是人類重要的致病菌，是社區(qū)與院內(nèi)獲得性菌血癥的首要病原菌之一。本文重點(diǎn)探討 MSSA 血流感染抗菌方案的合理選擇。
探討之前介紹相關(guān)術(shù)語(yǔ)和一個(gè)病例：

MSSA：甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌
MRSA：甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌
β 內(nèi)酰胺類：指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有 β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床常用的青霉素類與頭孢菌素與碳青酶烯類等
耐青霉素酶的青霉素類：簡(jiǎn)稱耐酶青霉素，主要有甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、苯唑西林等，他們有個(gè)共同的特點(diǎn) ，其 β-內(nèi)酰胺環(huán)不易被青霉素酶所水解破壞，目前 90% 以上的金葡菌產(chǎn)青霉素酶，此類青霉素素對(duì)于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌仍有療效，所以又稱作抗葡萄球菌青霉素類。

病例：

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入院第 3 天血培養(yǎng) 4 管標(biāo)本同時(shí)報(bào) MSSA（如下圖：血培養(yǎng)與藥敏）。

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目前診斷：MSSA血流感染，感染灶暫時(shí)不明，頭孢西丁治療后仍有發(fā)熱，抗菌方案必須調(diào)整，應(yīng)該選擇萬古霉素、利奈唑胺還是頭孢唑啉？指南教材怎么說？2011 年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）治療 MRSA 感染臨床實(shí)踐指南 [3]：

治療 MSSA 菌血癥與 MSSA 感染性心內(nèi)膜炎， β 內(nèi)酰胺類明確優(yōu)于萬古霉素。
萬古霉素是治療 MRSA 感染的基石，但是其有效性存在一些質(zhì)疑，主要是其慢殺菌作用、新興的耐藥菌株與可疑的 MIC「漂移」；
體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)萬古霉素比 β 內(nèi)酰胺類殺菌更慢，特別是在更高接種量時(shí)（107-109菌落單位）。

2015 年西班牙感染病學(xué)會(huì)與臨床微生物學(xué)會(huì)：金葡菌血流感染與心內(nèi)膜炎指南 [5]：

原發(fā)性MSSA血流感染選擇氯唑西林（B-Ⅰ）；
原發(fā)性MRSA血流感染選擇萬古霉素（B-Ⅱ）；
利奈唑胺僅用于不能接受以上治療者（B-Ⅱ）。

2020 年 PPID 9e [6]（感染病學(xué)的經(jīng)典教材）：

MSSA 感染首選耐酶青霉素或一代頭孢；
MRSA 感染首選萬古霉素或達(dá)托霉素。

耐酶青霉素為什么是首選？金葡菌血流感染的死亡率較高，近幾十年來并無明顯改觀，所以治療仍是挑戰(zhàn) 。治療 MSSA 血流感染，耐酶青霉素與一代頭孢類是歐美指南共識(shí)一致認(rèn)為的「金標(biāo)準(zhǔn)」，而所謂的「王牌」 —— 萬古霉素與利奈唑胺地位較低，這是為何？已有體外研究發(fā)現(xiàn)與 β 內(nèi)酰胺類相比，萬古霉素對(duì) MSSA 分離株體外活性較差 [4] 。同時(shí)多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)用萬古霉素治療 MSSA 菌血癥或感染性心內(nèi)膜炎臨床預(yù)后更差，初始糖肽類（包括萬古霉素等）治療則并發(fā)癥更多 [8-12] 。2003 年有個(gè)大樣本回顧性多中心的臨床研究 [13] ，共招募到 505 例金葡癥血癥患者，其中 146 例為 MSSA 菌血癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與萘夫西林（耐酶青霉素類）比較，萬古霉素治療復(fù)發(fā)率更高，治療 MSSA 菌血癥萘夫西林優(yōu)于萬古霉素（圖2）。

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圖2 萘夫西林與萬古霉素治療MSSA菌血癥預(yù)防持續(xù)性菌血癥與惡化的療效比較 2015 年有前瞻性隊(duì)列研究納入了 122 家醫(yī)院的 5784 例 MSSA 血流感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與萬古霉素治療相比，接受 β 內(nèi)酰胺類治療可降低 35% 的死亡率（(HR, 0.65; 95% CI, .52–.80) ，耐酶青霉素或一代頭孢治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低（HR, 0.57; 95% CI, .46–.71) 。研究結(jié)論是：治療 MSSA 血流感染 β 內(nèi)酰胺類優(yōu)于萬古霉素 [16] 。需要注意的藥品說明書上利奈唑胺并無治療金葡菌血流感染的適應(yīng)癥，相關(guān)研究較少， 2005 年有比較研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺的療效并不劣于萬古霉素。討論與小結(jié)：討論：部分臨床醫(yī)生心目中認(rèn)為進(jìn)口藥、高檔藥是「因?yàn)樽钯F ，所以最好」，治療 MSSA 想當(dāng)然的認(rèn)為萬古霉素、利奈唑胺是「王牌」、是首選，但是目前高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)表明，耐酶青霉素與一代頭孢療效更佳，應(yīng)作為首選。 [13]萬古霉素僅用于青霉素、頭孢類過敏者，利奈唑胺則地位更低。治療 MSSA 的王牌應(yīng)該是耐酶青霉素與一代頭孢，而萬古霉素、利奈唑胺只是治療 MRSA 的王牌。從細(xì)菌耐藥角度考慮，應(yīng)該減少萬古霉素、利奈唑胺這類特殊限制級(jí)抗生素的不合理應(yīng)用，以減緩耐藥性的發(fā)展，延緩人類無藥可用的抗生素末日的來臨。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，耐酶青霉素與一代頭孢類價(jià)格低廉，可明顯減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān) 。小結(jié)：