醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕頻道|2020ASN前瞻|慢性腎病負(fù)擔(dān)沉重，新型MRA藥物能否帶來突破？

【醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕頻道|2020ASN前瞻|慢性腎病負(fù)擔(dān)沉重，新型MRA藥物能否帶來突破？】

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炎癥和纖維化——慢性腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵通路。慢性腎病（CKD）作為糖尿病常見并發(fā)癥之一，是終末期腎衰竭的主要原因[1] ，也是心血管疾病的獨立危險因素。在引起CKD的病因中，糖尿病是首要原因。 2020年發(fā)表在Lancet上的研究顯示， 23%的CKD是由糖尿病引起的[2] 。2016年， NEJM發(fā)表了關(guān)于中國住院患者的調(diào)查研究。研究顯示，從2011年開始，因CKD合并糖尿病而住院的患者超過了腎小球腎炎導(dǎo)致的CKD患者，并且差距逐年擴大[3] 。

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圖1 2010年~2015年中國CKD住院患者數(shù)據(jù)遺憾的是， CKD早期癥狀并不明顯，隨著病情遷延，給患者帶來了沉重的疾病負(fù)擔(dān) 。 10月23日，2020美國腎臟病學(xué)會（ASN）將發(fā)布腎病領(lǐng)域的一項重磅研究結(jié)果，即FIDELIO-DKD研究，其在研藥物Finerenone的腎病復(fù)合終點試驗結(jié)果將隨之揭曉。這一新藥作用于鹽皮質(zhì)激素受體（MR），抑制MR的過度激活，在CKD合并糖尿病患者控制腎臟和心血管事件進展中有突出表現(xiàn) ，極有可能成為延緩CKD進程的一匹“黑馬” 。 Finerenone究竟在機制方面有何優(yōu)勢？能給CKD合并糖尿病的治療帶來什么樣的變化？炎癥和纖維化導(dǎo)致糖尿病腎病進展的關(guān)鍵研究表明，代謝（血糖控制不佳等）、血流動力學(xué)改變（血壓和/或腎小球內(nèi)壓升高）、炎癥和纖維化是驅(qū)動CKD合并糖尿病的關(guān)鍵因素。這些因素會導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷與炎癥、腎小球硬化、系膜擴張及腎小球肥大，從而引起腎臟纖維化，進而發(fā)展為CKD 。目前CKD合并糖尿病患者的治療方法主要針對血流動力學(xué)和代謝因素，針對炎癥和纖維化的治療方法十分罕見[4-6] 。有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，炎癥和纖維化是CKD進展的獨立危險因素[7,8] 。MR是器官發(fā)生炎癥和纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。MAR通過激素信號的傳遞和激活醛固酮靶基因的表達，調(diào)控多種生理病理反應(yīng) 。生理狀態(tài)下，鹽皮質(zhì)激素與受體結(jié)合，以調(diào)節(jié)血壓、維持人體水和電解質(zhì)的平衡。但在血漿醛固酮水平異常升高或高鹽負(fù)荷等情況下， MR被過度激活，會促使多種細(xì)胞表達促炎、促纖維化的基因轉(zhuǎn)錄增加，從而引起炎癥和纖維化[6,9] 。炎癥和纖維化廣泛地影響腎臟、血管和心臟，導(dǎo)致腎小球、腎小管損傷、蛋白尿、腎臟血流改變及腎臟損傷[6,10]；導(dǎo)致血管重構(gòu)、內(nèi)皮功能障礙以及血管壁變硬等血管損害[11,12]；同時，還會導(dǎo)致心肌肥大、心室重構(gòu)、冠脈血流減少、心肌缺血/梗死以及心肌損傷等心臟的損害[10,11] 。因此，阻斷MR過度激活可能減緩器官炎癥和纖維化，從而延緩其介導(dǎo)的CKD進展。由于MR過度激活是導(dǎo)致CKD進展的重要因素，因此以抑制MR激活為靶點，一直是研究者探索CKD治療的重要方向[6,12] 。 MRA可以與MR結(jié)合，抑制細(xì)胞促炎癥、促纖維化基因轉(zhuǎn)錄[13-15] ，抑制炎癥和纖維化，以此降低腎臟、血管和心臟損傷（如圖2）。

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圖2 MR受體在炎癥與纖維化中的作用研究證明， Finerenone在抑制腎臟的炎癥和纖維化的mRNA表達上有顯著效果[16] 。 OPN、PAL-1及MMP-2的表達水平都顯著下降。在心臟抗炎和抗纖維化方面， Finerenone同樣有突出表現(xiàn) 。動物實驗顯示，與對照組相比， Finerenone能夠顯著降低心肌膠原纖維含量，從而抑制纖維化過程，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[17] 。同時，在抑制心臟炎癥方面， Finerenone明顯降低了心肌炎性細(xì)胞水平，且巨噬細(xì)胞標(biāo)記物（CD68）的水平明顯低于其他治療方案組[17] 。臨床前研究結(jié)果表明，等效利尿肽劑量的Finerenone能夠更有效地抑制心臟炎癥反應(yīng)和纖維化。在此基礎(chǔ)上，臨床研究顯示， Finerenone可以減少慢性腎病合并糖尿病患者的蛋白尿水平，而對血壓無顯著影響。在副作用、特異性等方面， Finerenone作為非甾體類選擇性MRA ，與其他MRA藥物相比存在著明顯優(yōu)勢。研究人員對比了螺內(nèi)酯、依普利酮和Finerenone的差異。其中，螺內(nèi)酯和依普利酮都可能通過影響性激素，引起男性乳房發(fā)育癥[19] 。相比螺內(nèi)酯和依普利酮， Finerenone對MR有更高選擇性[17-20] 。在FinerenoneⅡ期臨床試驗中，患者并沒有出現(xiàn)明顯性征變化[21-24] 。相比螺內(nèi)酯和依普利酮組患者血鉀升高顯著， Finerenone組患者血鉀僅輕微升高。綜合來說， Finerenone相比之前的MRA藥物，對MR有更高選擇性，且在腎臟和心臟的靶點分布較為均衡；在腎臟和心臟獲益的同時，具有較好安全性。小結(jié)2型糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要病因之一。 2019年，全球約有160百萬人患有CKD合并糖尿病。 CKD的進展是多重因素作用的結(jié)果，但是， CKD現(xiàn)有治療主要針對高血壓、高血糖的控制，尚缺乏有效抗炎癥、抗纖維化的治療手段。Finerenone抑制MR過度激活，發(fā)揮抗炎癥和抗纖維化作用，能夠使CKD合并2型糖尿病患者的腎臟和心臟等靶器官均有收益，且具有較好安全性。 2020年10月23日，2020ASN會議上將公布Finerenone在CKD合并2型糖尿病中展開的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，該研究主要目的是評價該藥物是否減少腎臟復(fù)合終點時間，同時也將評價對心血管復(fù)合事件的影響。研究結(jié)果將為臨床管理CKD合并2型糖尿病患者帶來重要參考信息，讓我們共同期待和關(guān)注。參考文獻：

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