1. 首頁 > 健康養生 >

腫瘤免疫明星靶點之CD137：雙抗及Combo策略

腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）是一個由 29 個成員組成的蛋白質超家族 ， 在人類免疫系統中發揮著重要作用 。 CD137(4-1BB)是TNFRSF成員之一 ， TNFRSF成員的特征是通過形成富含半胱氨酸胞外結構域的二硫鍵結合TNF的能力 。 與其他TNFRSF成員一樣 ， 三個單體的4-2BB與三聚化的CD137L結合 ， 激活細胞內信號 。
CD137在抗原暴露后迅速在CD4+和CD8+T細胞上表達 ，CD137和激活T細胞上的T細胞受體（TCR）能向T細胞傳遞共刺激信號 ， 從而導致T細胞增殖、存活 ， 記憶形成和更強的細胞毒性和細胞因子產生的效應器功能 。

腫瘤免疫明星靶點之CD137：雙抗及Combo策略
本文插圖
來源參考文獻1

IL-2或IL-15可誘導NK細胞表達CD137 ， 刺激NK細胞產生IFN-γ, 進一步支持T細胞活化 。 CD137信號可促進CD8+T細胞增殖、存活、增強細胞毒性和代謝適應性 ， 并可產生CD8+記憶T（Tm）細胞 。 CD137激活后 ， CD4+和CD8+T細胞都產生IL-2和IFN-γ 。 CD137在T調節細胞（Treg）中的功能存在爭議 ， CD137激活可導致Treg增殖 ， 但可改變Treg產生細胞毒性或輔助效應 。
單核細胞也表達CD137 ， 激活CD137可誘導產生TNF-α和IL-8, 抑制IL-10 ; CD137激活也有助于單核細胞向樹突狀細胞（DC）分化, 同時也有助于DC細胞產生IL-12和IL-6 。 然而 ， CD137激活也使單核細胞極化為M2巨噬細胞 ， 并促進B細胞凋亡 。
CD137的雙抗在針對TNFRSF共刺激受體的臨床試驗中 ， CD137似乎是最有希望的靶點 。
為了在維持藥效的同時降低全身性CD137激動劑對肝臟的毒性 ， 用同時與腫瘤相關抗原（TAA）結合的雙特異性分子靶向CD137 ， 將CD137+T細胞激動劑限制在腫瘤微環境中似乎是一種理想的方法 。
首先 ， 只有暴露抗原的T細胞（CD137+T細胞）參與靶向TAA ， 因此 ， 靶向非腫瘤毒性的細胞因子釋放綜合征（CRS）可以最小化 。
第二 ， CD137靶向雙特異性抗體可能比CD3靶向雙特異性抗體對抗原丟失更耐受 ， 因為CD137刺激可獨立于MHC或抗原擴增腫瘤反應性記憶T細胞 。 記憶性T細胞池擴大了 ， 就可以識別多種腫瘤抗原 。
最后 ， 相比CD3+T細胞導向 ，CD137的激活可以減輕T細胞衰竭 。 數據表明 ， CD137共刺激可恢復小鼠耗盡的CD8+TIL的功能 ， 延長細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的持續時間 ， 增強CTL功能 。

腫瘤免疫明星靶點之CD137：雙抗及Combo策略
本文插圖
來源參考文獻1

上表總結了CD137靶向雙特異性分子的臨床研究進展 。
PRS-343一種靶向HER2和CD137的雙特異性分子 ， 目前正在進行HER2陽性實體瘤的I期臨床研究 。 在接受有效劑量治療的患者中（n=33） ， 12%的患者達到ORR ， 包括1個CR ， 疾病控制率（DCR）為52% ， 沒有DLT報告 。
引人注目的是 ， 在中樞神經系統中也沒有CRS或毒性的報道 ， 這突出了CD137靶向與CD3靶向雙特異性化合物的進一步優勢 。 PRS-343在臨床上與atezolizumab聯合應用也有報道 ， 但聯合應用似乎缺乏疊加效應 。
GEN1046是一種靶向PD-L1和CD137的雙特異性抗體 。 PD-L1作為TAA ， 同時GEN1046也抑制PD-L1通路的信號 。 在1期臨床實驗中 ， 雖然未達到MTD ， 但報告了3級肝毒性 。 在接受有效劑量治療的56名患者中有4例PRs ， DCR 65.6% 。 在隊列擴展試驗中 ， 觀察到了先前使用檢查點抑制劑治療的NSCLC患者的初步抗腫瘤療效 。 這兩項研究支持CD137靶向雙特異性分子在實體瘤中的應用 。
RO7122290和RO7227166分別是獨特的CD137L三聚體與抗成纖維細胞活化蛋白（FAP）和CD19的Fab的融合蛋白 。
在一項I期臨床研究中評估了RO7122290單獨或聯合atezolizumab的安全性和臨床療效 。 單藥治療的臨床療效有限 ， 與atezolizumab聯合治療也不太理想 。 目前尚不確定抗藥物抗體（ADA）是否會對療效產生負面影響 ， 因為據報道 ， 在失去療效的可評估患者中 ， ADA陽性率達到20% 。 RO7227166也正在進行第一階段的研究 。

ES101/INBRX-105是另一種PD-L1和CD137的雙特異性化合物 ， 目前處于一期臨床研究的隊列擴展部分 。 據報道 ， ES101/INBRX-105單藥治療的臨床療效在18例患者中有8例患者病情穩定 ， 觀察到腫瘤體積最大減少20% 。 與pembrolizumab的聯合研究正在進行中 。
目前 ， 在第一階段的臨床研究中 ， 還有很多針對CD137的雙特異性抗體分子 。 其中CB307 ， 靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA） ， FS120和GEN1042也非常有趣 ， 它們同時針對兩個共刺激受體：OX40/CD137和CD40/CD137 。
CD137靶向分子的聯合治療 檢查點抑制劑 對HPN424和RO7122290的臨床研究顯示了與PD-L1抑制劑聯合應用的潛力 。

推薦閱讀