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連發三篇《自然》！科學家發現癌細胞居然“不講武德”，用不正當手段耍陰招


今日 ， 頂尖學術期刊《自然》連發三篇論文 ， 向我們揭露了癌細胞的新下限！科學家們原本以為癌細胞只是單純長得快 ， 萬萬沒想到它們還會用不正當手段抑制周圍健康細胞的生長 ， 從而在局部競爭中占得先機 ， 最終促進癌變的擴大 。

連發三篇《自然》！科學家發現癌細胞居然“不講武德”，用不正當手段耍陰招
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▲《自然》雜志今天也專門發表評述文章 ， 介紹這三篇論文的發現 。 這三篇論文都想要回答一個問題——癌變的細胞會如何影響到周圍的健康細胞？在第一篇論文里 ， 由劍橋大學科學家們主導的團隊開發了一種新穎的顯微技術 ， 在小鼠體內追蹤特定腸道干細胞的變化 。 這些干細胞里頭 ， 兩個和癌癥有關的基因Kras和Pik3ca都發生了突變 。 研究發現 ， 這些發生突變的腸道干細胞 ， 竟能分泌特定的細胞因子 ， 抑制周圍健康的腸道干細胞活性 。

我們知道 ， 干細胞能不斷生成新的細胞 。 當健康腸道干細胞的活性受到抑制 ， 相應就會產生更少的健康腸道細胞 。 相反 ， 這些突變腸道干細胞的活性不受這些細胞因子的影響 ， 也會繼續產生突變的新細胞 。 久而久之 ， 這些突變干細胞周圍就會積累更多的突變細胞 ， 擴大癌變的影響范圍 。
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▲使用新型顯微技術 ， 研究人員們發現發生癌變的細胞（紫紅色）擴增速度要快于健康的細胞（藍色/黃色）由來自荷蘭、瑞典、芬蘭、英國、美國等國家和地區的科學家們在另外兩篇論文里 ， 使用小鼠和人類的腸癌模型進一步闡明了背后的機理 。 他們發現當Apc基因（大部分結腸癌是由Apc基因突變所驅動）失活后 ， 同樣也會影響到干細胞的活性 。 具體來看 ， 研究人員們建立了一個體外的細胞培養系統——單個干細胞會在體外發育成“小腸類器官”結構 ， 可用來評估干細胞的活力 。 當健康的干細胞與Apc基因發生突變的干細胞一起培養 ， 或者僅僅接觸到后者使用過的培養液 ， 都會明顯降低類器官結構的形成速度 。 這也表明Apc基因突變能影響到健康干細胞的活力 。
經過分析 ， 研究人員們找到了幾個與這個現象相關的基因 ， 其中一個叫做Notum的基因引起了他們的關注 。 這個基因編碼了一種可分泌的蛋白NOTUM ， 能抑制對維持干細胞狀態至關重要的WNT信號通路 。

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▲這三篇論文的發現（圖片來源：參考資料[1]；Credit：?Nature）與第一篇論文所做的發現類似 ， NOTUM蛋白看似只會影響到健康細胞 ， 而不會影響基因發生突變的細胞 。 這是因為Apc基因突變位于整條通路的更下游 ， 所以NOTUM對這些突變細胞產生不了實質影響 。 《自然》今日對這三篇論文的評述文章指出 ， 這個發現表明Apc突變不但能驅動周圍健康細胞的分化 ， 讓突變的癌細胞產生競爭優勢 ， 自己還能免受NOTUM的影響 ， 可謂非常沒有公平競賽的精神 。

不過后兩篇論文也指出 ， 如果能重新激活WNT信號通路 ， 或是抑制NOTUM的功能 ， 就能讓突變的干細胞與健康的干細胞重新回到同一起跑線 ， 進行公平對決 。 在Apc基因突變的小鼠模型中 ， 這種做法能減慢癌癥發生的速度 ， 也表明我們未來有望針對這一特性開發全新的抗癌療法 。
綜合來看 ， 這三項研究表明癌變的腸道干細胞能如何通過抑制周圍健康干細胞的正常功能 ， 讓自己在局部環境中取得不正當的領先優勢 。 我們目前的諸多抗癌療法往往專注于在癌癥發生后被動應對 ， 而這三項研究的結果表明我們有望直擊癌癥發生的最早期 ， 在癌細胞最脆弱的時候消除它們的競爭優勢 ， 促進正常組織消滅癌變細胞 。 從這一點看 ， 這三篇論文有著非常重要的指導意義 。
參考資料：
[1] Cancer stem cells in the gut have a bad influence on neighbouring cells, Retrieved June 2, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-021-01379-z
[2] Yum, M.K., Han, S., Fink, J. et al. Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03605-0
[3] van Neerven, S.M., de Groot, N.E., Nijman, L.E. et al. Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03558-4
[4] Flanagan, D.J., Pentinmikko, N., Luopaj?rvi, K. et al. NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03525-z
[5] Clinical trial launched following discovery that psychiatric drug may prevent bowel cancer, Retrieved June 2, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/wcr-ctl053121.php

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