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SGLT2抑制劑——從降糖藥物到心衰藥物治療主力軍


SGLT2抑制劑——從降糖藥物到心衰藥物治療主力軍
本文插圖
SGLT2抑制劑不僅僅是一種降糖藥物 ， 而是一種具有降糖作用的心血管藥物 ， 我們需要轉(zhuǎn)變認(rèn)識(shí) ， 更需要跨學(xué)科交流 。

01
從降糖藥到心衰治療藥物

心衰和2型糖尿病之間存在一些共同的病理生理學(xué)機(jī)制 ， 二者常常合并存在 ， 導(dǎo)致患者的結(jié)局更差 。 根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）的數(shù)據(jù) ， 2型糖尿病患者患心衰的比例是健康人的2-4倍 。 而且心衰本身也是2型糖尿病的一個(gè)危險(xiǎn)因素 ， 胰島素抵抗通常是兩者之間的聯(lián)系機(jī)制 。
耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Silvio E. Inzucchi教授表示 ， 胰島素抵抗可以導(dǎo)致糖尿病 ， 糖尿病會(huì)增加心衰的風(fēng)險(xiǎn) ， 然后心衰會(huì)加劇胰島素抵抗 ， 使糖尿病更加難以控制 ， 這是一個(gè)惡性循環(huán) 。 治療糖尿病合并心衰 ， 除了ACEI、ARB、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素拮抗劑和利尿劑之外 ， 還有其他選擇嗎？2015年具有里程碑意義的EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示 ， SGLT2抑制劑恩格列凈不僅可改善2型糖尿病患者的血糖控制 ， 還可降低心血管死亡和心衰住院率 。 而更讓人驚喜的是 ， 在未合并2型糖尿病的心力衰竭患者中 ， SGLT2抑制劑也能帶來類似的臨床益處 。 自EMPA-REG OUTCOME發(fā)布以來的6年中 ， SGLT2抑制劑已成為治療心衰的基礎(chǔ) 。 在恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈和艾格列凈的所有心血管結(jié)局試驗(yàn)中 ， 接受這些藥物的患者心衰住院率顯著降低了30%-35% 。 服藥后很快會(huì)出現(xiàn)獲益 ， 服用SGLT2抑制劑的患者與服用安慰劑的患者之間的曲線在幾周內(nèi)顯著分離 。 心血管結(jié)局試驗(yàn)和薈萃分析表明 ， SGLT2抑制劑實(shí)現(xiàn)了HFrEF治療的三重目標(biāo)——延長壽命、減少住院、減輕衰弱癥狀同時(shí)提高生活質(zhì)量 。SGLT2抑制劑——從降糖藥物到心衰藥物治療主力軍
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02
SGLT2抑制劑治療心衰的機(jī)制？
最初 ， 有許多基于葡萄糖的假設(shè)來解釋觀察到的心衰獲益 。 其中一種理論是：如果一個(gè)患者的葡萄糖過濾過度 ， 葡萄糖回收過度 ， 那么體內(nèi)的鈉也會(huì)被過度回收 。 這引發(fā)了一系列病理生理變化 。 心衰刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng) ， 引起血壓升高 ， 也可能導(dǎo)致心率加快 ， 血容量增加 ， 這些都是有害的 。 阻斷這些物質(zhì)后 ， 腎臟能恢復(fù)到正常的生理狀態(tài) 。 腎臟介導(dǎo)機(jī)制的觀點(diǎn)有很多的合理性 。 專門針對(duì)心衰患者進(jìn)行的DAPA-HF、EMPEROR-Reduced試驗(yàn)證實(shí) ， SGLT2抑制劑改善心衰預(yù)后的效果與糖尿病狀態(tài)無關(guān) 。 其中 ， DAPA-HF試驗(yàn)結(jié)果顯示 ， 無論是否合并糖尿病 ， 達(dá)格列凈均可使心力衰竭患者心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)降低26%；EMPEROR-Reduced試驗(yàn)結(jié)果顯示 ， 無論是否合并糖尿病 ， 慢性HFrEF患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈治療均能顯著降低心血管死亡或因心衰住院風(fēng)險(xiǎn) 。 SGLT2抑制劑確實(shí)能起到利尿的作用 ， 但身體會(huì)在一段時(shí)間后適應(yīng)這種早期效應(yīng) 。 盡管這并不是SGLT2抑制劑的主要作用機(jī)制 ， 但至少確實(shí)可以帶來一些好處 。 與傳統(tǒng)利尿劑不同 ， SGLT2抑制劑時(shí)較少或者不會(huì)引起交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活 。
【SGLT2抑制劑——從降糖藥物到心衰藥物治療主力軍】03
SGLT2抑制劑能否治療HFpEF？
2021 ACC優(yōu)化心衰治療決策路徑專家共識(shí)建議將達(dá)格列凈和恩格列凈作為HFrEF成人患者一線治療的組成部分 ， 以降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn) 。 目前有幾項(xiàng)研究正在評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者的療效 ， 包括EMPEROR-Preserved（恩格列凈）、DELIVER（達(dá)格列凈） 。 這類藥物是否能對(duì)HFpEF患者起到同樣的作用 ， 仍然是一個(gè)疑問 。 兩項(xiàng)較小的試驗(yàn)探討了SGLT2抑制劑在HFpEF患者中的潛在益處 。 2020 AHA科學(xué)會(huì)議上發(fā)表的SCORED和SOLOIST試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明 ， 與安慰劑相比 ， 新型SGLT1/SGLT2雙重抑制劑索格列凈降低了心血管死亡和因心衰住院或緊急就診的風(fēng)險(xiǎn) 。 在SOLOIST試驗(yàn)中 ， 患者在用藥后1個(gè)月即出現(xiàn)獲益；在SCORED試驗(yàn)中 ， 門診患者在3個(gè)月后仍可觀察到獲益 。 如果考慮HFpEF患者在SCORED和SOLOIST研究中的全部數(shù)據(jù) ， 看起來非常有利 ， 設(shè)計(jì)良好的索格列凈隨機(jī)臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果是有希望的 。 除了對(duì)HFpEF臨床結(jié)局的影響 ， 還需要評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)患者癥狀負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量的影響 ， 現(xiàn)在下結(jié)論還為時(shí)過早 。 在HFpEF人群中減少心血管死亡是非常困難的 ， 因?yàn)樗芏嘁蛩赜绊?。 資料索引：SGLT2 inhibitors now ‘pillars of care’ for HF. Healio. May 19, 2021.

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