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Circulation：腸道微生物群可調(diào)節(jié)心肌梗死后的修復(fù)


腸道微生物群對(duì)宿主生理調(diào)節(jié)的影響最近引起了相當(dāng)大的關(guān)注 ， 尤其是在免疫系統(tǒng)和新陳代謝等關(guān)鍵領(lǐng)域 。 這些區(qū)域?qū)τ谛募」Ｋ溃∕I）后的病理生理和修復(fù)也是至關(guān)重要的 。 然而 ， 在MI的背景下腸道菌群的作用仍有待充分闡明 。 基于腸道微生物代謝物對(duì)宿主免疫的前人研究 ， 我們假設(shè)這些代謝物可能是該研究團(tuán)隊(duì)觀察到的腸道微生物群對(duì)免疫組成和梗死后修復(fù)的影響的基礎(chǔ) 。 微生物作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑 ， 我們推測(cè)腸道菌群可能會(huì)影響心肌梗死后的修復(fù)效率 。
為了驗(yàn)證以上假設(shè)和推測(cè) ， 臺(tái)灣臺(tái)北市中國(guó)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究所謝清河研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)使用了抗生素誘導(dǎo)的失調(diào)模型來檢驗(yàn)?zāi)c道菌群和免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系 。 該項(xiàng)工作以“Loss of Gut Microbiota Alters Immune System Composition and Cripples Post-Infarction Cardiac Repair”為題發(fā)表在《Circulation》雜志上 ， IF：23.603分 。
【Circulation：腸道微生物群可調(diào)節(jié)心肌梗死后的修復(fù)】為了確定腸微生物群對(duì)心肌梗死后心臟修復(fù)的重要性 。 該研究團(tuán)隊(duì)使用最大劑量抗生素后 ， ABX組小鼠死亡率劇增 ， MI術(shù)后1周小鼠大量死亡 。 ABX組死亡率與抗生素存在劑量依賴關(guān)系 。 形態(tài)學(xué)病理分析顯示ABX組在MI后大量死亡是由左心室破裂導(dǎo)致的 ， 此外心肌重量下降的也可能是死亡因素之一 。 同年齡雌性ABX組小鼠比雄性ABX組小鼠成活率高 。 MI前進(jìn)行糞便移植可使ABX組的MI成活率提高至67% 。 以上發(fā)現(xiàn)表明腸道菌群在心臟修復(fù)過程中起著不可或缺的作用 ， 特別是在梗死后的最初階段 ， 這對(duì)生存至關(guān)重要 。

Circulation：腸道微生物群可調(diào)節(jié)心肌梗死后的修復(fù)
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腸道微生物群的預(yù)耗盡導(dǎo)致心肌梗死后的高死亡率
接下來的研究發(fā)現(xiàn) ， 在ABX組小鼠中 ， 髓樣細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在MI前和MI后的各臟器中均呈現(xiàn)明顯降低 ， 菌群重構(gòu)后可得到逆轉(zhuǎn) 。 ABX處理可使免疫細(xì)胞失衡 ， 活體成像顯示EGFP+細(xì)胞在梗死區(qū)周圍急劇下降 ， 菌群重構(gòu)后可得到逆轉(zhuǎn) 。 通過Raw264.7移植 ， 可緩解ABX小鼠心梗后的高死亡率 ， 即使MI后1天的Raw264.7移植 ， 也可將生存率提高到64% ， 且骨髓細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等可得到良好的恢復(fù) 。 Raw264.7移植未能恢復(fù)CD4+Foxp3-T細(xì)胞、B細(xì)胞數(shù)量 ， 但Treg細(xì)胞數(shù)量有不太明顯的上升趨勢(shì) 。
這些發(fā)現(xiàn)表明 ， 抗生素導(dǎo)致腸道菌群的耗盡可能對(duì)免疫系統(tǒng)的組成產(chǎn)生影響 ， 特別是在骨髓細(xì)胞中 ， 導(dǎo)致心臟修復(fù)受損和心肌梗死后死亡率增加 。 在以往的研究中發(fā)現(xiàn)ABX可致乙酸、丁酸酯和丙酸酯比例下降 ， MI前補(bǔ)充這些SCFA可提高小鼠存活率至50% 。 補(bǔ)充SCFA加強(qiáng)了上皮屏障的緊密連接 ， 然而SCFA未能改變脾臟、骨髓和外周血單核細(xì)胞比例 。 SCFA的補(bǔ)充 ， 足以恢復(fù)骨髓細(xì)胞比例 ， 增加梗死區(qū)周圍的CX3CR1-eGFP+細(xì)胞浸潤(rùn) 。 該課題組發(fā)現(xiàn)SCFAs是腸道微生物群調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵執(zhí)行器 。 重要的是 ， 通過補(bǔ)充SCFA足以提高生存率 ， 這些亞代謝物的缺失削弱了免疫系統(tǒng)和心肌梗死后的心臟修復(fù) 。

Circulation：腸道微生物群可調(diào)節(jié)心肌梗死后的修復(fù)
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腸道菌群通過免疫調(diào)節(jié)參與梗死后修復(fù)
最后 ， 研究人員從MI小鼠中提取腸道菌 ， 移植到正常小鼠中 ， 再行MI后 ， 心功能明顯變差 。 乳酸菌、普氏菌、梭菌和顫螺菌屬存在明顯差異 。 PICRUSt算法預(yù)測(cè)說明 ， 在MI3D ， 對(duì)人類疾病和代謝相關(guān)的微生物增多 。 核酸代謝是MI3D潛在代謝通路 ， 如嘌呤代謝和RNA降解 。 乳酸益生菌接種未能提高ABX小鼠生存率 ， 但可提高心肌射血分?jǐn)?shù) 。 結(jié)果表明菌群組份對(duì)心肌梗死后的心臟修復(fù)有影響 ， 特異的腸道微生物能特異性介導(dǎo)治療效果 。 益生菌補(bǔ)給后 ， 非MI和MI的ABX小鼠心臟中髓樣細(xì)胞均明顯增多 。 HPLC結(jié)果顯示益生菌補(bǔ)給后 ， 血清和糞便樣本中總的SCFA含量未變 ， 而SCFA代謝物組成有些變異 。 丙酸酯的量明顯升高 ， 而丁酸鹽的量明顯降低 。 額外的丙酸酯對(duì)脾臟、骨髓和外周血髓樣細(xì)胞水平無影響 。 然而該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) ， 非MI和MI小鼠 ， 心肌中髓樣細(xì)胞水平均明顯增加 。 這些發(fā)現(xiàn)表明腸道菌群共盈群和代謝產(chǎn)物 ， 如SCFA丙酸酯 ， 能夠調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和生理機(jī)能 。

Circulation：腸道微生物群可調(diào)節(jié)心肌梗死后的修復(fù)
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補(bǔ)充益生菌可以改變短鏈脂肪酸的代謝 ， 從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)
綜上所述 ， 本研究調(diào)控宿主免疫證明腸道菌群與心肌梗死預(yù)后之間的關(guān)系 。 免疫系統(tǒng)在心肌損傷期間和損傷后對(duì)心肌梗死的病理生理學(xué)和恢復(fù)都起著關(guān)鍵作用 。 雖然抗生素本身對(duì)小鼠免疫存在抑制 ， 但該研究團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)腸道菌群是心肌梗死恢復(fù)的關(guān)鍵因素 。 本文強(qiáng)有力的證據(jù)表明 ， 腸道微生物群在有效的心臟修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用 ， 這可能是通過產(chǎn)生特定的短鏈脂肪酸(SCFAs)來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) ， 從而調(diào)節(jié)心肌梗死后的炎癥微環(huán)境 。

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