克氏征發(fā)生的非經(jīng)典孟德?tīng)栠z傳規(guī)律

責(zé)編 | 兮#克氏綜合征#（Klinefelter syndrome）又稱(chēng)先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征，是男性中發(fā)病頻率較高的染色體異常疾病，其臨床表現(xiàn)包括睪丸小、無(wú)精子及尿中促性腺激素增高、男性第二性征發(fā)育延遲甚至不發(fā)育等，部分患者呈女性化體征。克氏綜合征最早由Harry Klinefelter于1942年報(bào)道，直到1959年P(guān)atricia A. Jacobs證實(shí)了其發(fā)病主要原因?yàn)樾匀旧w異常，表現(xiàn)為較正常男性多出一條以上的X染色體。克氏綜合征是導(dǎo)致男性不育的重要因素，其在男性不育患者中占比約3% ，在無(wú)精癥患者中達(dá)到約12% ，然而半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)人們對(duì)于克氏綜合征產(chǎn)生機(jī)制仍不清楚。人們普遍認(rèn)為克氏綜合征的產(chǎn)生是隨機(jī)的，有報(bào)道提示克氏綜合征產(chǎn)生與母親年齡有關(guān) ，然而仍有約一半的克氏綜合征患者與父源因素相關(guān) 。相較于常染色體異常相關(guān)疾病中父源因素僅占約10% ，克氏綜合征的產(chǎn)生具有較強(qiáng)的父源因素。

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2021年5月12日，中科院動(dòng)物所李衛(wèi)研究員與山東大學(xué)陳子江院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在The EMBO Journal上發(fā)表題為Paternal USP26 Mutations Raise Klinefelter Syndrome Risk in the Offspring of Mice and Humans 的研究論文。在國(guó)際上首次揭示克氏綜合征產(chǎn)生的“非經(jīng)典孟德?tīng)栠z傳模型” ，鑒定出USP26基因異常是克氏綜合征患者子代產(chǎn)生的關(guān)鍵基因。
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首先，依托山東大學(xué)“生殖資源庫(kù)”篩選108例克氏綜合征患者和100例正常生育男性對(duì)照的血液樣本進(jìn)行全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)克氏綜合征患者當(dāng)中大部分潛在突變集中在X染色體，并且USP26在克氏綜合征患者中突變頻率最高。接下來(lái) ，為了深入探討USP26基因突變是如何產(chǎn)生克氏綜合征子代的分子調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Usp26敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Usp26敲除雄鼠生育力隨年齡增加逐漸降低，并產(chǎn)生部分“類(lèi)克氏綜合征”子代，性染色體核型為“XXY” 。在精母細(xì)胞中， USP26主要定位于X染色體上，其可以調(diào)節(jié)聯(lián)會(huì)復(fù)合體相關(guān)蛋白TEX11的泛素化水平，影響其蛋白的穩(wěn)定性。 Usp26敲除導(dǎo)致TEX11蛋白水平降低，導(dǎo)致性染色體無(wú)法正常聯(lián)會(huì)配對(duì) ，引起第一次減數(shù)分裂中性染色體無(wú)法正確分離并產(chǎn)生較高比例的XY型精子，進(jìn)而極大的增加了子代出現(xiàn)類(lèi)似克氏綜合征小鼠的風(fēng)險(xiǎn) 。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在正常可育男性精子中進(jìn)行性染色體的FISH檢測(cè) ，發(fā)現(xiàn)攜帶USP26突變正常男性，存在較高頻率的XY型精子，并鑒定出兩個(gè)父源因素相關(guān)克氏綜合征家系，其父親攜帶USP26突變。綜上所述，該研究首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了父源USP26相關(guān)突變，可以增加產(chǎn)生子代克氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn) ，揭示了一種非經(jīng)典孟德?tīng)栠z傳規(guī)律產(chǎn)生克氏綜合征的分子機(jī)制。該項(xiàng)工作打破了以往克氏綜合征隨機(jī)產(chǎn)生的觀點(diǎn) ，為克氏綜合征的產(chǎn)生機(jī)制提供了一個(gè)全新視角，也為臨床上克氏綜合征的防治提供了新的診療靶點(diǎn)和預(yù)防干預(yù)措施。
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中科院動(dòng)物所劉超博士，山東大學(xué)劉洪彬博士和張浩波博士以及中科院動(dòng)物所王麗娜博士為本論文的共同第一作者，李衛(wèi)研究員和陳子江院士為共同通訊作者。本項(xiàng)工作受到UC Riverside陳琦教授、中科院動(dòng)物所高飛研究員、武漢大學(xué)羅孟成教授和中科院生化細(xì)胞所李勁松研究員的大力支持。
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【克氏征發(fā)生的非經(jīng)典孟德?tīng)栠z傳規(guī)律】原文鏈接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2020106864

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