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口服PCSK9抑制劑有戲了？阿斯利康發(fā)布PCSK9反義療法最新研究成果


PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型）能參與調(diào)節(jié)肝低密度脂蛋白（LDL）受體的生命周期 。 研究發(fā)現(xiàn) ， 人體中PCSK9的功能獲得性突變與家族性高膽固醇血癥有關(guān) ， 而PCSK9的功能喪失性突變則會(huì)導(dǎo)致LDL膽固醇濃度降低 ， 能預(yù)防冠心病 ， 這使得PCSK9成為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病治療中一個(gè)十分有吸引力的靶點(diǎn) 。

目前已獲批靶向抑制PCSK9的兩款單抗（依洛尤單抗、阿利西尤單抗）和一款siRNA療法（inclisiran）均通過(guò)皮下注射給藥 。

5月12日 ， 阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals 的研究人員在Science Translational Medicine上發(fā)表了靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）療法AZD8233的相關(guān)數(shù)據(jù) 。 研究顯示 ， 在LDL膽固醇升高的人群中 ， AZD8233一次注射可使PCSK9降低達(dá)90％以上 ， LDL膽固醇最大平均降幅近70% ， 而且AZD8233口服給藥的可行性也得到了證明 。


口服PCSK9抑制劑有戲了？阿斯利康發(fā)布PCSK9反義療法最新研究成果
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來(lái)源：Science Translational Medicine

AZD8233是1款GalNAc（N-乙酰半乳糖胺） ASO ， 用于靶向抑制肝細(xì)胞內(nèi)PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成 。

在過(guò)表達(dá)人PCSK9的轉(zhuǎn)基因小鼠中 ， 每周皮下注射AZD8233后 ， 研究人員觀察到小鼠血漿PCSK9和LDL膽固醇呈劑量依賴(lài)性降低 。

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AZD8233的4周劑量效應(yīng)研究（來(lái)源：Science Translational Medicine）

在LDL膽固醇升高的人群中 ， 單次皮下注射（12、30和90 mg）AZD8233能有效且劑量依賴(lài)性地降低血漿PCSK9濃度 。 其中 ， 在注射后至少1月內(nèi) ， 90 mg 的AZD8233使PCSK9降低達(dá)90％以上 ， LDL膽固醇最大平均降幅為68％ 。


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LDL膽固醇濃度升高人群皮下注射AZD8233后的血漿PCSK9濃度（來(lái)源：Science Translational Medicine）

接下來(lái) ， 研究人員探究了AZD8233口服給藥的可行性 。 口服遞送在ASO開(kāi)發(fā)中十分具有挑戰(zhàn)性 ， 因?yàn)锳SO是1種高電荷的親水高分子 ， 腸道通透性較差 ， 因此在口服給藥后 ， ASO的生物利用度低到可忽略不計(jì) 。

結(jié)合此前的發(fā)現(xiàn) ， 研究人員將AZD8233與癸酸鈉（一種瞬時(shí)滲透增強(qiáng)劑）一起制成片劑 ， 通過(guò)在大鼠、狗、猴中進(jìn)行的3項(xiàng)研究證明了口服AZD8233的可行性 。

AZD8233在實(shí)驗(yàn)狗肝臟（靶器官）的生物利用度為7％ ， 比血漿生物利用度高約5倍 ， 而且口服AZD8233降低了健康猴子的血漿PCSK9（> 50%）和LDL膽固醇（45%-50％） 。


口服PCSK9抑制劑有戲了？阿斯利康發(fā)布PCSK9反義療法最新研究成果
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在大鼠、狗、猴中進(jìn)行的AZD8233片劑口服實(shí)驗(yàn)（來(lái)源：Science Translational Medicine）

值得一提的是 ， 口服給藥改善了AZD8233向肝細(xì)胞的遞送 ， 充分利用了腸道吸收后肝臟的首過(guò)效應(yīng) ， 而且AZD8233在血漿和腎臟的低生物利用度表明口服減少了藥物對(duì)肝外器官/組織的暴露 。

總的來(lái)說(shuō) ， AZD8233是1款高效的PCSK9靶向抑制劑 ， 而且口服可行性的證明為PCSK9抑制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的機(jī)會(huì) ， 這種方便無(wú)創(chuàng)的替代方法將可能改善患者的依從性和治療效果 。

參考資料：
【口服PCSK9抑制劑有戲了？阿斯利康發(fā)布PCSK9反義療法最新研究成果】[1] Peter Gennemark et al. An oral antisense oligonucleotide for PCSK9 inhibition. Science Translational Medicine (2021)

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