1. 首頁 > 健康養生 >

專題筆談｜青少年甲狀腺疾病的特點和管理


專題筆談｜青少年甲狀腺疾病的特點和管理
本文插圖


本文刊登于《中國實用內科雜志》2021年第41卷第2期專題筆談欄目DOI：10.19538/j.nk2021020105引用本文：宋榮華 ， 張進安. 青少年甲狀腺疾病的特點和管理[J]. 中國實用內科雜志, 2021, 41(2): 107-111.摘要：青少年甲狀腺疾病有其自身的特點 ， 比如甲狀腺亢進和甲狀腺減退的藥物選擇、藥物劑量、療程等均與成人不同 。 藥物治療是青少年甲亢最主要的手段 ， 手術和放療需要嚴格掌握適應證 。 青少年甲狀腺相關眼病的病情較輕 ， 常常不需要激素等免疫抑制劑的治療 。 青少年甲狀腺結節中甲狀腺癌的檢出率高于成人 ， 青少年分化型甲狀腺癌TSH抑制治療的目標值可以更低 。 對青少年甲狀腺疾病的治療 ， 需從安全性、適宜性、有效性、依從性、可及性、經濟性等多個方面加以權衡 ， 與此同時各類疾病的隨訪指標和隨訪間期都不相同 ， 需要針對性管理 ， 以減少對其生長發育的不良影響 。 在文中 ， 我們將對幾種青少年甲狀腺疾病的特點和管理做一概述 。 關鍵詞：甲狀腺疾病；甲狀腺功能亢進癥；甲狀腺功能減退癥；甲狀腺癌；青少年【專題筆談｜青少年甲狀腺疾病的特點和管理】專題筆談｜青少年甲狀腺疾病的特點和管理
本文插圖
青少年甲狀腺疾病的診斷與成人有相似之處 ， 同樣存在診斷三部曲：（1）是否存在甲狀腺疾病；（2）屬于哪種類型的甲狀腺疾病；（3）甲狀腺疾病的嚴重程度或者活動度 。 但是作為一個特殊的群體 ， 青少年甲狀腺疾病有其自身的特點 ， 比如甲狀腺疾病的治療方案、藥物劑量、療程等均與成人不同 。 其中藥物治療是青少年甲狀腺疾病最主要的手段 ， 手術和放療需要嚴格掌握適應證 。 在治療青少年甲狀腺疾病時 ， 需從安全性、適宜性、有效性、依從性、可及性、經濟性等多個方面加以權衡 ， 給予青少年患者最合適最有效的治療措施 。 在青少年甲狀腺疾病的治療過程中 ， 要持續監測患者相關指標 ， 比如藥物的有效性和安全性 ， 以及患兒的依從性等 ， 同時 ， 要尋求患者家庭、學校、同伴及社會的全方位支持 。 在給予青少年甲狀腺疾病治療后 ， 仍需要持續監測和定期隨訪 ， 從而進行治療方案的調整 ， 幫助青少年度過人生中的重要時期 。 對于青少年來說 ， 其甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）、甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）及甲狀腺癌等甲狀腺疾病的隨訪時間根據疾病種類、治療措施、療效、年齡、性別等而不盡相同 ， 需要分類進行管理 。 尤其是青少年正處于生長發育的關鍵時期 ， 甲狀腺疾病給青少年患者所帶來的生理學危害、心理學危害和經濟性危害都不容忽視 ， 需要對青少年甲狀腺疾病加以重視并規范管理 ， 以期減少對其生長發育的不良影響 。 以下我們將對幾種青少年甲狀腺疾病的特點和管理做一探討 。 1青少年甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能亢進癥在青少年人群中的發病率要遠低于成人 。 一項瑞典的研究顯示小于9歲的兒童甲亢有8例 ， 10~19歲的青少年甲亢有74例 ， 而20~29歲、30~39歲、40~49歲等人群的甲亢分別有290例、470例和448例 。 同時 ， 研究結果顯示青少年甲亢在各個國家和地區的發病率有所差異：每10萬人法國青少年甲亢4.58例 ， 日本20例 ， 中國香港14例 。 青少年甲亢發病同樣存在性別差異 ， 表現為女童多發 ， 如來自法國的一項前瞻性、多中心隊列研究 ， 共納入154例18歲以下的青少年Graves病患者 ， 結果顯示女性的患者例數要明顯高于男性 。 青少年甲亢患者隨年齡增長而有所增加 ， 來自日本的一項回顧性研究 ， 調查了在1982—2006年期間于伊藤醫院就診的1138例新診斷為Graves病的3~18歲青少年患者 ， 發現女童多發 ， 且隨年齡增長其例數也明顯增長 。 青少年甲亢的發病還有其他特點：（1）兒童或青少年甲狀腺功能亢進癥患者TRAb水平較高 ， 且不容易恢復正常；（2）兒童或青少年甲狀腺功能亢進癥患者停藥后復發率高達80%；（3）兒童或青少年甲狀腺功能亢進癥患者治療療程更長 。 青少年甲亢患者接受抗甲狀腺藥物（ATD）治療有其優勢：（1）下丘腦-垂體-甲狀腺軸可恢復正常的反饋機制；（2）無放射性碘暴露風險；（3）無需住院 ， 無創 。 但同時抗甲狀腺藥物對于青少年甲亢的治療也有其劣勢：（1）抗甲狀腺藥物治療達到病情緩解所需要的時間較長 ， 故治療療程較長；（2）青少年甲亢經抗甲狀腺藥物治療后病情緩解率較低 。 2016年美國甲狀腺協會（ATA）甲亢指南[1]、日本兒童甲亢指南[2]和2018年歐洲甲狀腺協會（ETA）甲亢指南[3]均顯示：甲巰咪唑（MMI）是兒童青少年Graves病患者的首選藥物 ， 絕不應將丙硫氧嘧啶（PTU）用作青少年甲亢的一線治療藥物 ， 除非在特定情況下 ， 在充分告知患者及家屬并獲得同意后才可以考慮對以下患者應用PTU治療：（1）對MMI過敏患者的術前準備；（2）甲亢危象；（3）對MMI治療有不良反應且拒絕131碘或手術治療的患者 。 除了上述特殊情況 ， 當前服用PTU的患兒應停藥并選擇其他治療 ， 原因在于PTU對青少年造成嚴重肝損害率為1/4000~1/2000 ， 為此曾被美國食品藥品監督管理局（FDA）警告 。 MMI的常用劑量為0.2~0.5 mg/（kg·d） ， 范圍為0.1~1.0 mg/（kg·d）[1-2] 。 對于嬰兒 ， 甲巰咪唑推薦劑量為每天1.25 mg ， 對于1~5歲的兒童 ， 其推薦量為每天2.5~5.0 mg ， 對于年齡在5~10歲的兒童 ， 每天需要給予5~10 mg ， 而年齡在10~18歲的青少年 ， 甲巰咪唑推薦劑量為每天10~20 mg[1-2,4] 。 如果臨床表現或生化指標提示甲亢嚴重 ， 可以適當在上述基礎上增加50%~100%的劑量[1-2] 。 關于ATD停藥標準：如果MMI在隔天口服5 mg的低劑量治療下能夠維持甲狀腺功能正常超過6個月時間 ， 可以考慮停藥；甲狀腺腫減小 ， 且促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）維持轉陰 ， 說明病情已緩解；患者在學業未結束前可以繼續ATD治療；大多數甲亢患者病情復發主要出現在停藥后1年的時間內 ， 少數患者也有可能在停藥1年以后病情復發 ， 因此在病情緩解期間仍需進行周期性監測和檢查相關指標[2] 。 在給予青少年甲亢患者ATD治療前 ， 需檢測血常規和肝功能 ， 并告知患兒及監護人ATD藥物的副反應 ， 盡量使用低劑量MMI ， 除非對MMI劑量非常敏感 ， 否則避免同時服用左旋甲狀腺激素（L-4） 。 避免中斷和更換藥物 。 需密切檢測甲功和不良反應 ， 在治療的起始階段 ， 每2~4周檢測1次甲狀腺激素水平和肝功能、血常規；在藥物減量階段 ， 每4~6周檢測1次甲狀腺激素水平 ， 必要時復查肝功能和血常規；在低劑量抗甲狀腺藥物維持階段 ， 應做到每6~12周復查1次甲狀腺激素水平；在藥物治療結束停藥后的階段 ， 開始每2~3個月復查1次甲狀腺激素水平 ， 病情穩定后每3~6個月復查1次該指標即可 。 在藥物治療開始后的第6個月起可能會出現體重增加 ， 應告知患者和監護人 ， 并提供營養方面的建議 。 青少年抗甲狀腺藥物治療1~2年緩解率為13%~86%[5-9] ， 停藥1年時累積復發率達59%[10] ， 抗甲狀腺藥物的治療時間長短等因素與復發密切相關[10] 。 ATD治療患兒長期緩解率較低 ， 自身免疫疾病病史和診斷時F4水平是緩解率的獨立預測因子[11] 。 ATD治療8~10年則一半患者可獲長期緩解[11] 。 關于青少年甲亢的抗甲狀腺藥物治療療程 ， 2016年美國甲狀腺協會（ATA）甲亢指南推薦：可保持低劑量MMI治療1~2年后逐漸開始停藥 ， 觀察病情是否可以得到自發性緩解 ， 或者可以一直使用到患者或其監護人決定采取根治性治療時可以考慮停止 。 在使用MMI規范治療至少1~2年后如果甲亢病情沒有緩解 ， 應該開始考慮行放射性碘治療或者手術根治治療 ， 如果患者能夠耐受ATD治療 ， 也可以延長藥物治療時間 ， 尤其是那些不考慮行手術治療或者放射性碘治療的青少年患者[1] 。 2016年日本兒童甲亢指南推薦：抗甲狀腺藥物治療療程至少應持續18~24個月以使病情緩解 ， 如果此療程時間仍不能達到病情緩解 ， 那么抗甲狀腺藥物治療可繼續延長一段時間 。 如果保持長期持續的ATD治療（5~10年） ， 病情可能得到完全緩解[2] 。 2018年ETA指南推薦：兒童和青少年ATD治療應該持續24~36個月[3] 。 對于青少年患者來說 ， 甲狀腺功能亢進癥行放射性碘治療有其優勢 ， 如治療療程短、治愈率高 ， 但是放射性131I治療后 ， 患者有甲減風險 ， 也可能會增加甲狀腺癌風險 ， 而且對于5歲以下的兒童放射性碘治療是禁用的 。 應注意的是 ， 在給予131I治療前 ， 應停用3~5 d的抗甲狀腺藥物 ， 并同時開始給予β受體阻滯劑治療 ， 在131I治療后也不必再給予抗甲狀腺藥物 ， 但仍需每個月定期檢測甲狀腺激素水平 。 有5%或者更多比率的人群需第二次給予131I治療 。 如果腺體大于80 g ， 可能131I治療效果欠佳 。 給予131I治療后2~4個月可能發生甲狀腺功能減退 。 131I避免給小于5歲的兒童使用 。 在給5~10歲的甲亢兒童進行131I治療時 ， 應給予小于10 mCi的治療劑量[4] 。 青少年甲亢的手術治療適應證：（1）合并甲狀腺癌；（2）由于不能耐受藥物不良反應 ， 患者無法使用ATD ， 且不接受放射性碘治療；（3）患者甲狀腺腫明顯 ， 且經ATD藥物治療未達到病情緩解；（4）患者服藥依從性不佳 ， 并且甲狀腺功能不夠穩定；（5）患者希望病情得到完全緩解 ， 盡快返回社會恢復社會生活 。 青少年甲狀腺手術切除術后注意事項：如果青少年甲亢采用手術治療 ， 建議選擇甲狀腺全切除或者近全切除術 ， 由于手術后出現甲狀腺功能減退癥 ， 患者需要終身接受L-4替代治療 。 青少年患者比成人有更高的甲亢復發風險和手術并發癥發生風險 ， 建議手術由經驗豐富的甲狀腺外科醫生完成 。 故對于青少年甲亢 ， 應及早篩查出患者 ， 爭取早期診斷 ， 尤其是有高危因素（合并其他自身免疫性疾病及遺傳因素等）的人群 ， 強調小劑量長療程的ATD治療來維持甲功正常的重要性 。 而ATD治療是否需要持續2年以上 ， 仍需進一步臨床研究加以證實 。 同時對患者及監護人進行宣教 ， 提高治療依從性 ， 進而優化長期治療 。 青少年甲狀腺功能減退癥甲狀腺發育不全是嬰幼兒臨床甲狀腺功能減退癥最常見的原因 ， 而自身免疫性甲狀腺疾病是青少年獲得性甲狀腺功能減退癥最常見的病因 。 兒童青少年甲狀腺功能減退癥 ， 需要甲狀腺激素終身替代治療 ， 而對于新生兒甲減 ， 甲狀腺激素替代3年后可以試停2~3周 ， 然后定期檢查甲狀腺功能 ， 以了解患者是否需要終身甲狀腺激素替代治療 。 青少年甲狀腺功能減退癥的治療隨訪：在TSH穩定前 ， 每6~12周檢測一次甲狀腺激素水平 ， 直至促甲狀腺激素（TSH）水平穩定；TSH穩定后 ， 每3個月復查1次甲狀腺激素水平；青春期時 ， 每4~6個月復查1次激素水平；青春期后 ， 每6個月復查1次激素水平即可 。 關于亞臨床甲減在何時啟動治療的問題臨床上還存在一定的分歧 ， 大多數青少年亞臨床甲減不會發展為臨床甲減 ， 故不予治療可能不會帶來嚴重的風險 。 甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-TPO antibody ， TPOAb）的陽性可以幫助篩選有可能進展為臨床甲減的高危人群 ， 有研究顯示 ， TPOAb陽性的患者其臨床甲減的危險性增加了3.4倍 。 另外 ， 對于青少年亞臨床甲減患兒 ， 不予治療也未顯示短期或者長期的不良結果 ， 包括對其線性生長阻滯、心血管疾病、行為異常和認知障礙等的風險 。 但對于總膽固醇和低密度脂蛋白升高的亞臨床甲減青少年患者 ， 可以受益于甲狀腺激素的補充治療 。 另外對于經歷過輻射治療的患兒 ， 其由亞臨床甲減發展為臨床甲減的風險增加 ， 故可以考慮L-4青少年甲狀腺相關性眼病（TAO） ， 也稱為Graves眼病（GO）、Graves眼眶病（GO）和甲狀腺眼病（TED） ， 對其研究較少 ， 最新進展和所能獲取的文獻也很少 ， 2016年之后幾乎無此方面的研究報道 。 另外 ， 缺少新型生物制劑治療兒童青少年GO的相關研究數據 。 來自流行病學方面的研究顯示 ， 甲狀腺功能亢進癥（GD）在青少年中的發病率為每年0.08~0.65/百萬人 ， GD的患病率0.01% ， GO的發病率為每年0.08/百萬人 ， 而GD患兒發生GO的比例約為30% ， GO患兒吸煙比例很低[12] 。 與成人相比 ， 青少年GO的發病率很低 ， 原因在于青少年GD發病率較成人低 ， 而在青少年GD患者中發生GO的比例與成人相似 。 中國兒童與青少年GO發病率目前尚無相關數據報道 。 TPOAb陽性、高T3水平等是兒童青少年GO發生的危險因素[13] 。 多個基因多態性與TAO易感相關 ， 如白介素（IL）-12等基因多態性與韓國青少年GO發生相關[14] 。 青少年甲狀腺相關性突眼的診斷參考成人標準：具有眼部癥狀體征、存在自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）、排除其他眼部病變 。 其臨床活動性評估（CAS）也沿襲成人的評分標準：自發性球后疼痛、向上或向下凝視痛、眼瞼充血、球結膜充血、淚阜水腫、眼瞼水腫、球結膜水腫以及近3個月突眼度增加2 mm、視力下降、任意方向眼球運動度減少大于5度（非初發） 。 CAS得分小于3分認為突眼是不活動的 ， CAS≥3分或CAS≥4分（非初發）則認為突眼是活動的 。 青少年甲狀腺突眼的嚴重度評估也遵照歐洲Graves眼病專家組（EUGOGO）制訂的NOSPECS標準 ， 這里不再贅述[15] 。 相比成人 ， 兒童青少年突眼軟組織受累較少見 ， 突眼相對常見 ， 眼外肌受累極少見 。 故青少年甲狀腺突眼體征輕微 ， 癥狀同樣較輕 。 原因在于甲狀腺突眼有一些可控因素在青少年中較少出現 ， 比如吸煙、甲功波動較大、放射碘治療和氧化應激等 。 甲狀腺突眼是不可改變的風險因素（比如年齡、性別和遺傳基因等）和可以改變的風險因素間復雜的相互作用的結果 。 成人甲狀腺突眼者中吸煙比例高達47% ， 而兒童青少年甲狀腺突眼吸煙比例僅有4% 。 被動吸煙是否影響兒童甲狀腺突眼 ， 尚需進一步研究 。 對于兒童青少年甲狀腺突眼 ， 多數不需要治療或者僅需局部處理（人工淚液、眼用凝膠等） ， 因為甲功正常后 ， 眼部癥狀常會消退 。 對于青少年重度活動性甲狀腺突眼患者的治療 ， 只有極少數需要口服糖皮質激素治療 。 建議每天口服潑尼松5~20 mg ， 中重度突眼一般每天需要口服20 mg ， 持續4~6周 ， 隨后逐漸減量 。 對于成人一線治療方案的靜脈使用糖皮質激素方案 ， 尚無在兒童中應用的相關數據 。 因病情較重需要延長潑尼松使用時間的患者 ， 可能會出現體重增加、免疫抑制、生長遲緩等現象 。 眼眶放射治療不推薦用于35歲以下患者 ， 兒童禁忌使用 。 生長抑素類似物（奧曲肽、蘭瑞肽等）在成人中收效甚微 ， 兒童則不可使用 。 新型生物制劑如利妥昔單抗等 ， 兒童不推薦使用 。 極少數情況下 ， 可能出現危及視力的并發癥如角膜破裂等 ， 需要立即進行手術治療 。 盡管青少年甲狀腺突眼的治療尚存爭議 ， 但抗甲狀腺藥物（ATD）仍是一線治療 ， 青少年甲亢患者經ATD治療后容易復發 ， 尤其是甲狀腺腫大明顯、TRAb抗體滴度高、嚴重甲亢的青春期兒童 ， 平均緩解率僅不到30% 。 對于伴有甲狀腺突眼的青少年甲亢的放射碘治療（RAI） ， 在中國 ， 小于5歲的年幼兒童應避免使用 ， 國外美國甲狀腺學會（ATA）也聲明小于5歲兒童禁用 ， 5~10歲青少年則可考慮使用 ， 但放射性碘劑量應小于10 mCi（370 MBq） 。 ETA則推薦對于青春期后的兒童（≥16歲） ， 可以考慮行放射性碘治療 。 不論用哪種方法治療青少年甲亢 ， 甲狀腺突眼都很少惡化 。 對于合并突眼的青少年甲亢的治療 ， 抗甲狀腺藥物仍是首要選擇 ， 甲狀腺手術切除術和放射性碘治療對于合并突眼的甲狀腺功能亢進的患者也是安全的 。 與成人不同 ， 青少年甲亢患者行放射性131I治療后很少需要預防性使用糖皮質激素 。 對于青少年甲狀腺突眼的預防 ， 因為多數兒童或者青少年 ， 尤其是青春期前 ， 沒有或者僅為輕度突眼 ， 且不吸煙 ， 所以不需要糖皮質激素預防 。 青少年甲狀腺突眼患者很少需要眼眶減壓術 ， 除非突眼嚴重 ， 有引起角膜暴露的風險 。 有調查顯示有3/35的甲亢突眼患兒需要進行眼眶減壓術[16] 。 需要強調 ， 10歲以下兒童避免進行眼眶減壓術 ， 因為兒童眼眶生長發育要到7歲才能完成 。 青少年甲狀腺結節和腫瘤的診斷指標包括：（1）血清學標志物（降鈣素、癌胚抗原）；（2）甲狀腺影像學標志物；（3）甲狀腺穿刺細胞學標志物；（4）分子標志物 ， 如RET基因、BRAF基因突變等 。 相比成人來講 ， 青少年甲狀腺結節患者中甲狀腺癌的檢出率更高 ， 故需要我們對青少年甲狀腺結節的篩查要更加重視 。 L-T4抑制治療是基于乳頭狀甲狀腺癌（PTC）風險等級來確定促甲狀腺激素（TSH）抑制的目標 。 對于成人 ， 如果PTC低危、接受放射性碘（RAI）清灶并有低水平的甲狀腺球蛋白（Tg） ， TSH抑制目標應定在0.1~0.5 mU/L 。 如果接受RAI清灶 ， Tg水平低到測不出 ， 以及接受腺葉切除者 ， 其TSH抑制目標為0.5~2.0 mU/L ， 然而對于青少年其TSH抑制目標為0.5~1.0 mU/L 。 對于PTC中危的人群 ， 青少年和成人的TSH抑制目標均為0.1~0.5 mU/L ， 對于PTC高危的人群 ， 青少年和成人均需將TSH抑制到0.1 mU/L以下 。 對于青少年甲狀腺癌患者手術切除后Tg的隨訪頻率 ， 在術后2~3年內應該每3~6個月對甲狀腺球蛋白水平進行一次檢測 ， 此后每年應做一次甲狀腺球蛋白水平的檢查 。 對于甲狀腺及頸部超聲的隨訪時間 ， 高中危人群每6~12個月隨訪1次 ， 低危人群12個月隨訪1次 ， 至少隨訪5年 。 對于頸部或者全身CT檢查的隨訪 ， 一般推薦只用于頸部超聲無異常、而Tg水平持續升高的青少年甲狀腺癌的患者 。 綜上 ， 對于青少年甲狀腺疾病的規范化治療 ， 需要多學科合作 ， 尤其兒童內分泌科醫師和眼科醫師的參與 ， 在治療過程中 ， 需要關注患有甲狀腺疾病的兒童和青少年的生活質量 ， 而對于青少年甲狀腺疾病的發病機制和病程轉歸還有待進一步研究 。 參考文獻（略）中國實用內科雜志

推薦閱讀