91精品国产手机在线-白筒袜嫩萝双腿之间乳白液体-青青操手机在线视频观看-日本中文字幕人妻日韩-日韩精品在线观看视频网站-天堂资源中文最新版在线一区-欧美专区一区二区三区-国产综合亚洲欧美在线-国产精品久久久久久福利69堂

  1. 首頁 > 文娛 >

腫瘤時(shí)間|降低培美曲塞毒性，葉酸片選 0.4 mg 還是 5 mg？


培美曲塞是一種多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑 ， 于 2005 年 4 月被批準(zhǔn)在我國上市 ， 用于非小細(xì)胞肺癌及惡性胸膜間皮瘤等腫瘤的治療 。
2010 版《藥典》規(guī)定 ， 接受培美曲塞治療的腫瘤患者應(yīng)同時(shí)應(yīng)用葉酸和維生素 B12 ， 以減少治療相關(guān)的血液學(xué)毒性和胃腸道毒性 ， 具體用量為開始用藥前 1 日口服葉酸至少 400 μg ， 并在整個(gè)治療期間持續(xù)服用 ， 至治療結(jié)束后 20 日；維生素 B12 在第 1 次用藥前肌內(nèi)注射 1000 μg ， 以后每 9 周給予 1000 μg 。
葉酸片在臨床上常用規(guī)格有 0.4 mg 和 5 mg ， 而后者的價(jià)格較低 ， 那么在使用培美曲塞進(jìn)行腫瘤治療時(shí) ， 能否將 0.4 mg 葉酸片替換為 5 mg 葉酸片呢？
培美曲塞的作用機(jī)制
首先我們來看葉酸的代謝途徑 。 葉酸進(jìn)入人體內(nèi)后 ， 在肝臟二氫葉酸還原酶（DHFR）的參與下轉(zhuǎn)化為二氫葉酸（DHF） ， 再經(jīng)二氫葉酸還原酶（DHFR）參與轉(zhuǎn)化為具有活性的四氫葉酸（THF） ， 四氫葉酸參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移 ， 是體內(nèi)合成嘌呤和胸腺嘧啶的重要輔酶 。
腫瘤時(shí)間|降低培美曲塞毒性，葉酸片選 0.4 mg 還是 5 mg？
本文插圖

葉酸代謝途徑（圖源：作者提供）
培美曲塞可以抑制二氫葉酸還原酶（DHFR）的活性而使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸 ， 同時(shí)抑制胸苷酸合成酶（TS）和甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶（GARFT） ， 導(dǎo)致 DNA 的生物合成明顯受到抑制 ， 進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤療效 。
腫瘤時(shí)間|降低培美曲塞毒性，葉酸片選 0.4 mg 還是 5 mg？
本文插圖
【腫瘤時(shí)間|降低培美曲塞毒性，葉酸片選 0.4 mg 還是 5 mg？】

培美曲塞的作用機(jī)制（圖源：作者提供）
培美曲塞的不良反應(yīng)
血液毒性：骨髓抑制導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和血小板減少；
消化道反應(yīng)：胃腸道黏膜、口腔粘膜受損 ， 消化道出血 ， 嘔吐腹瀉 。
研究表明血液系統(tǒng)毒性和嚴(yán)重腹瀉等不良反應(yīng)與同型半胱氨酸濃度增高相關(guān) ， 葉酸和維生素 B12 可降低同型半胱氨酸濃度 ， 進(jìn)而降低培美曲塞血液系統(tǒng)和胃腸道毒性 。 國內(nèi)外多個(gè)研究也證實(shí)補(bǔ)充葉酸和維生素 B12 均可以減輕培美曲塞的血液毒性 ， 3/4 度的血液學(xué)毒性由 33% 下降至 12% ， 4 度的中性粒細(xì)胞減少由 28% 下降至 9% ， 提高患者對(duì)化療的耐受性 。
腫瘤時(shí)間|降低培美曲塞毒性，葉酸片選 0.4 mg 還是 5 mg？
本文插圖

蛋氨酸循環(huán)（圖源：參考文獻(xiàn)1）
葉酸的劑量討論
既然補(bǔ)充葉酸可以減輕患者的不良反應(yīng) ， 補(bǔ)充多大劑量更為合適呢？能否用 5 mg 葉酸片代替臨床常用的 0.4 mg 葉酸片呢？
首先 ， 葉酸是一種水溶性維生素 ， 大量服用本身對(duì)人體危害不大 ， 會(huì)隨尿液排出 ， 使尿液發(fā)黃 ， 那么我們關(guān)注的重點(diǎn)就是過量葉酸是否會(huì)對(duì)培美曲塞的療效產(chǎn)生影響 。
一項(xiàng) Meta 分析進(jìn)行了血漿中同型半胱氨酸水平與葉酸補(bǔ)充的劑量是否存在線性關(guān)系分析 ， 發(fā)現(xiàn)每天口服 200 μg 或 400 μg 葉酸 ， 能分別降低 60% 或 90% 同型半胱氨酸濃度 ， 每天口服 800 μg 葉酸可達(dá)到最大幅度降低同型半胱氨酸濃度 。
一項(xiàng)關(guān)于培美曲塞對(duì)人肺腺癌 A549 細(xì)胞株體外細(xì)胞毒作用及外源性葉酸對(duì)其的影響研究中 ， 將培美曲塞作用于預(yù)先與不同濃度的外源性四氫葉酸一起培養(yǎng) 7 天的 A549 細(xì)胞 ， 發(fā)現(xiàn)隨著外源性葉酸濃度的增加 ， 培美曲塞抑制細(xì)胞生長的能力逐漸下降 。 研究還發(fā)現(xiàn) ， 隨著外源性葉酸的增加 ， 培美曲塞對(duì)腫瘤細(xì)胞的 IC50 最高增加了近 246 倍 ， 也就是說如果在培美曲塞治療方案中補(bǔ)充過多的葉酸 ， 將大大影響培美曲塞本身的療效 ， 這種影響會(huì)超過葉酸減輕副作用所帶來的優(yōu)勢 。
從作用機(jī)制上來看 ， 過量的葉酸會(huì)與藥物競爭結(jié)合葉酰多谷氨酸合成酶（FPGS） ， 從而阻斷葉酸拮抗劑多谷氨酸形式的合成 ， 阻礙其發(fā)揮作用 。

推薦閱讀